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顺铂耐药是胃癌治疗难题。本研究探讨 PFKFB3 在其中的作用及机制，发现 PFKFB3 在胃癌组织中高表达，通过直接去磷酸化 SLC7A11/xCT 丝氨酸 26 抑制铁死亡介导耐药，联合顺铂与铁死亡诱导剂可增强抑癌效果，为克服顺铂耐药提供新策略。
在胃癌的治疗征程中，顺铂为基础的联合化疗宛如一把 “利剑”，在围手术期和辅助治疗中占据关键地位。然而，反复治疗后出现的顺铂耐药现象却如同一堵高墙，严重限制了其临床应用，导致患者治疗效果不佳、预后不良，寻找克服顺铂耐药的新策略迫在眉睫。铁死亡作为一种铁依赖、由脂质过氧化和谷胱甘肽（GSH）依赖的脂质过氧化物修复系统受损驱动的细胞死亡形式，其在增强顺铂治疗效果方面的调控作用正处于研究阶段，诱导铁死亡被视为提升顺铂敏感性的潜在治疗策略。6 - 磷酸果糖 - 2 - 激酶 / 果糖 - 2,6 - 二磷酸酶 3（PFKFB3）作为糖酵解中的重要代谢酶，参与多种肿瘤生物学行为，但其是否在保护癌细胞免受化疗药物诱导的铁死亡中发挥作用尚未明确。
为揭开这些谜团，南方医科大学南方医院的研究人员开展了关于 PFKFB3 在胃癌顺铂耐药中作用及机制的研究。该研究成果发表在《International Immunopharmacology》上，为胃癌顺铂耐药的治疗提供了新的思路和方向。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：收集了 18 例胃癌患者的原发肿瘤组织及癌旁正常组织（经伦理审批及患者同意）；对人胃癌细胞系 SGC-7901、MGC-803、SNU-216、NCI-807 进行培养；采用免疫组化染色（IHC）检测 PFKFB3 在胃癌组织中的表达；分析 TCGA 数据库中胃癌组织和正常组织的 PFKFB3 mRNA 水平；通过体内外实验（包括皮下肿瘤小鼠模型）探究 PFKFB3 过表达对胃癌细胞增殖及顺铂耐药的影响；运用相关技术验证 PFKFB3 对铁死亡的调控及与 SLC7A11/xCT 去磷酸化的机制关联。
PFKFB3 在人胃癌中表达升高且与患者不良生存相关
通过免疫组化染色及 TCGA 数据库分析发现，PFKFB3 在胃癌组织中的染色强度及 mRNA 水平均显著高于癌旁正常胃上皮组织和正常组织，且进一步分析显示其表达与患者不良预后相关，提示 PFKFB3 在胃癌的发生发展中可能起着重要作用。
PFKFB3 过表达促进胃癌增殖并赋予顺铂耐药
体外细胞实验和体内皮下肿瘤小鼠模型实验表明，PFKFB3 过表达可促进胃癌细胞的增殖，并且在顺铂处理下，过表达 PFKFB3 的胃癌细胞表现出更强的存活能力，说明 PFKFB3 过表达赋予了胃癌细胞顺铂耐药性。
PFKFB3 作为铁死亡负调控因子使胃癌对顺铂耐药
研究发现，PFKFB3 可抑制铁死亡，而铁死亡的抑制与胃癌细胞对顺铂的耐药性相关。通过调控铁死亡相关指标（如活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）等）的检测，证实了 PFKFB3 通过抑制铁死亡来介导顺铂耐药。
PFKFB3 通过其 246–520 区域直接使 SLC7A11/xCT 丝氨酸 26 去磷酸化抑制铁死亡
机制研究表明，PFKFB3 可通过其 246–520 区域直接与 SLC7A11/xCT 相互作用，使 SLC7A11/xCT 丝氨酸 26（S26）去磷酸化，从而激活 SLC7A11/xCT，发挥抑制铁死亡的作用，进而导致胃癌细胞对顺铂耐药。
顺铂与铁死亡诱导剂 Erastin 联合可协同增强抗肿瘤效果
在皮下肿瘤小鼠模型中，将顺铂与铁死亡诱导剂 Erastin 联合使用，与单独使用顺铂相比，显著增强了抗肿瘤效果，为临床克服顺铂耐药提供了新的联合治疗策略。
研究结论表明，PFKFB3 在胃癌组织中显著上调，通过抑制铁死亡介导顺铂耐药，其机制为 PFKFB3 通过 246–520 区域直接使 SLC7A11/xCT S26 去磷酸化，激活 SLC7A11/xCT。联合 SLC7A11 靶向的铁死亡诱导剂（如 Erastin）或 PFKFB3 抑制剂与顺铂可协同增强抗肿瘤作用。该研究不仅揭示了 PFKFB3 在胃癌顺铂耐药中的新作用及机制，还为临床克服胃癌顺铂耐药提供了潜在的治疗靶点和策略，具有重要的科学意义和临床应用前景。未来研究可进一步探索 PFKFB3 调控铁死亡的其他潜在机制及相关信号通路，为开发更有效的胃癌治疗方法奠定基础。
