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为应对多重耐药革兰氏阴性菌（如碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌）感染及黏菌素（Colistin）肾毒性、耐药性问题，研究人员探究维生素 K?（甲萘醌）作为佐剂的作用。发现其可显著降低黏菌素 MIC，具协同效应，机制涉及破坏细菌外膜等，还能抑制耐药性进化，为临床提供新方向。
在对抗细菌的 “战场” 上，人类正面临一场严峻挑战。随着抗生素的广泛使用，细菌的耐药性如同不断升级的 “防御系统”，尤其是多重耐药革兰氏阴性菌的崛起，成为全球公共卫生的噩梦。以碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌为代表的 “超级细菌”，几乎对所有传统抗生素产生抵抗，迫使临床不得不依赖黏菌素这一 “最后防线” 抗生素。然而，黏菌素就像一把 “双刃剑”，其治疗窗口狭窄，肾毒性限制了临床用量，更令人担忧的是，细菌对它的耐药性正以惊人速度扩散 —— 通过脂质 A 的磷酸乙醇胺或阿拉伯糖修饰（如 phoPQ、pmrAB、mgrB 基因突变或 mcr-1 等质粒介导基因），黏菌素的抗菌效力正逐渐被瓦解。当 “最后防线” 即将失守，如何突破困局？
来自中国的研究团队（研究受国家自然科学基金、国家重点研发计划等支持）在《International Journal of Antimicrobial Agents》发表的研究，为这场 “抗菌战役” 带来新曙光。他们将目光投向维生素 K 的合成类似物 —— 甲萘醌（menadione，维生素 K?），探索其能否作为黏菌素的 “得力助手”，重新激活这一老药的抗菌潜力。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 棋盘稀释法（checkerboard dilution assays）：测定黏菌素与甲萘醌联合使用时的最低抑菌浓度（MIC），计算部分抑菌浓度指数（FICI）以评估协同效应。
- 时间 - 杀菌动力学实验（time–kill kinetics）：验证联合用药对细菌生长的抑制效果。
- 机制探究实验：包括细菌外膜通透性检测、质子动力（proton motive force）和三磷酸腺苷（ATP）含量测定、活性氧（ROS）生成检测等。
甲萘醌增强黏菌素对敏感及耐药菌株的抗菌活性
在针对大肠杆菌 2D-8 等菌株的实验中，甲萘醌单药对耐药菌 MIC≥32 μg/mL，抗菌活性微弱。但通过棋盘法发现，当甲萘醌浓度为 4 μg/mL 时，与黏菌素联用的 FICI 低至 0.156，黏菌素 MIC 从 8 μg/mL 骤降至 0.25 μg/mL，降幅达 32 倍。对 5 株敏感菌和 12 株耐药菌（包括肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等）的广泛测试显示，甲萘醌均能显著降低黏菌素 MIC，FICI 范围 0.031~0.375，证实其对不同菌属的协同增效作用具有普遍性。
协同机制：多维度攻击细菌防御系统
进一步机制研究揭示，甲萘醌与黏菌素的 “联合作战” 从多个层面瓦解细菌防线：
- 外膜破坏：通过检测外膜通透性标志物（如碱性磷酸酶），发现联合用药显著增加细菌外膜损伤，使黏菌素更易穿透屏障。
- 能量代谢抑制：联合处理大幅降低细菌质子动力和 ATP 含量，切断其能量供应，削弱自我修复能力。
- 氧化应激损伤：甲萘醌促进活性氧（ROS）生成，加剧细胞内氧化损伤，与黏菌素的膜损伤形成 “双重打击”，加速细菌死亡。
抑制耐药性进化：守护黏菌素的 “生命力”
长期使用抗生素面临的一大难题是耐药菌的进化。研究发现，单独使用黏菌素时，耐药菌容易通过基因突变或获得耐药基因（如 mcr-1）产生抗性；而甲萘醌的加入显著抑制了这一过程，在传代培养实验中，联合用药组未检测到黏菌素耐药株的出现，提示其可通过协同杀菌减少耐药选择压力，延长黏菌素的临床使用寿命。
这项研究为应对革兰氏阴性菌耐药危机提供了极具潜力的解决方案。甲萘醌作为一种安全性较高（动物实验显示除马外，剂量可达饮食需求 1000 倍无副作用）、成本低廉的维生素衍生物，通过与黏菌素协同作用，不仅提升抗菌效力，还能遏制耐药性发展。其作用机制涉及膜损伤、能量代谢干扰和氧化应激的多通路协同，为开发新型抗生素佐剂提供了经典范例。未来若能进一步开展临床前毒理研究及联合用药方案优化，这种 “老药新用” 策略有望重新激活黏菌素的临床价值，为多重耐药菌感染患者带来新的治疗希望。正如研究所示，在抗生素研发滞后的现状下，通过佐剂增强现有药物效能，或许是突破耐药困境的关键突破口之一。
