CEBPD通过激活NLRP3炎症小体促进创伤性脑损伤后神经元焦亡的关键作用

创伤性脑损伤(TBI)是导致全球高死亡率与致残率的重大健康问题，但其病理机制尚未完全阐明。河北医科大学第二医院团队聚焦转录因子CEBPD在TBI中的作用机制，通过临床样本、动物模型和神经元机械损伤模型，首次揭示CEBPD通过激活NLRP3炎症小体促进神经元焦亡(pyroptosis)的分子通路。研究发现抑制CEBPD可显著减轻脑水肿、减少神经元死亡并改善神经功能，为TBI治疗提供了新靶点。

　　

创伤性脑损伤(TBI)被称为"沉默的流行病"，每年导致全球超过5000万人受害，幸存者常面临认知障碍、运动功能障碍等长期后遗症。尽管医学技术不断进步，TBI治疗仍面临巨大挑战——原发性损伤难以避免，而继发性损伤引发的"炎症风暴"更是雪上加霜。其中，神经元焦亡(pyroptosis)这种伴随剧烈炎症反应的程序性细胞死亡方式，被认为是加重脑损伤的关键环节。但究竟是谁在幕后操控这场"炎症狂欢"？河北医科大学第二医院的研究团队将目光投向了一个鲜少被关注的转录因子——CCAAT增强子结合蛋白δ(CEBPD)。

以往研究表明，CEBPD在免疫调节和炎症反应中扮演重要角色，但其在TBI中的具体作用仍是一团迷雾。更令人困惑的是，虽然NLRP3炎症小体已被证实参与TBI后的神经元焦亡，但上游调控机制始终不甚明了。这项发表在《International Immunopharmacology》的研究，首次揭开了CEBPD与NLRP3炎症小体之间的神秘联系，为破解TBI治疗难题提供了新思路。

研究团队采用多维度技术路线：收集16例TBI患者脑组织样本进行Western blot和免疫组化分析；建立小鼠控制性皮质撞击(CCI)模型评估神经功能缺损；运用HT-22神经元机械划伤模型模拟体外损伤；通过siRNA基因沉默技术特异性敲低CEBPD；采用ELISA检测炎症因子IL-1β和IL-18水平；结合免疫荧光染色追踪GSDMD-N片段表达。

Upregulation of CEBPD in TBI patients, animal models, and neuron mechanical scratch injury models
临床样本显示TBI患者脑组织中CEBPD蛋白水平较正常组织升高3.9倍，免疫组化证实其主要在神经元中表达。动物模型和体外划伤实验均重现了这一现象，提示CEBPD上调是TBI的普遍特征。

The inhibition of CEBPD alleviates TBI-induced neuronal pyroptosis and neurofunctional deficits
通过siRNA沉默CEBPD后，脑水肿体积减少42%，神经元死亡下降35%，神经功能评分显著改善。分子水平上，NLRP3炎症小体活化被抑制，焦亡执行蛋白GSDMD-N片段表达降低，IL-1β和IL-18分泌量分别减少58%和63%。

CEBPD promotes neuronal pyroptosis via NLRP3 inflammasome activation
在划伤模型中过表达CEBPD可重现NLRP3炎症小体活化及焦亡特征。特别值得注意的是，尼日利亚菌素(nigericin)诱导的NLRP3激活完全依赖于CEBPD通路，这为理解环境刺激与遗传调控的交互作用提供了新证据。

这项研究构建了"机械损伤-CEBPD上调-NLRP3激活-焦亡执行"的完整分子通路。Jiadong Lang等研究者指出，CEBPD如同一个"炎症开关"，其表达水平直接决定神经元走向存活还是焦亡。这一发现不仅解释了TBI后神经炎症的放大机制，更提出了精准干预的新策略——针对CEBPD的抑制剂可能成为打破"炎症-损伤"恶性循环的利器。

讨论部分特别强调，CEBPD调控的时空特异性值得深入探索。在损伤早期抑制CEBPD可能保护神经元，但过度抑制可能影响必要的炎症清除功能。研究团队建议未来开发靶向血脑屏障的CEBPD调节剂，并探索其与现有TBI治疗方案的协同效应。这项研究为神经保护药物研发开辟了新方向，也为理解炎症相关神经系统疾病提供了范式参考。