香豆雌酚靶向ZYX调控TGF-β/SMAD通路抑制铁死亡缓解急性胰腺炎的机制研究

本研究针对急性胰腺炎（AP）缺乏有效治疗药物的临床困境，通过网络药理学分析发现香豆雌酚（CMS）靶向黏着斑蛋白（ZYX）调控TGF-β/SMAD通路的新机制。研究人员建立雨蛙素及LPS诱导的AP/SAP小鼠模型，结合WGCNA、分子对接及细胞实验，证实CMS通过下调ZYX表达抑制腺泡细胞铁死亡（ferroptosis），显著改善胰腺损伤。该研究为AP治疗提供了新靶点和候选药物，具有重要转化价值。

　　

急性胰腺炎（AP）是全球范围内发病率持续攀升的炎症性疾病，其中超过20%会进展为死亡率极高的重症急性胰腺炎（SAP）。当前临床缺乏直接干预AP的有效药物，而铁死亡——这种以脂质过氧化和铁依赖为特征的细胞死亡方式，已被证实与AP的病理进程密切相关。香豆雌酚（CMS）作为豆科植物中的天然活性成分，虽在神经退行性疾病和癌症中展现治疗潜力，但其对AP的作用机制仍是未解之谜。西南医科大学的研究团队通过创新性研究，揭示了CMS通过靶向黏着斑蛋白ZYX调控TGF-β/SMAD通路抑制铁死亡的关键机制，相关成果发表于《International Immunopharmacology》。

研究团队运用四大关键技术：通过GEO数据库获取AP患者样本转录组数据并进行批次校正；建立雨蛙素和LPS诱导的AP/SAP小鼠模型评估CMS疗效；采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）结合网络药理学预测CMS作用靶点；运用分子对接和细胞实验验证ZYX-TGF-β/SMAD-ferroptosis调控轴。

【CMS alleviates pancreatic injury in AP and SAP】
通过建立AP/SAP动物模型发现，CMS处理显著改善胰腺水肿（湿重降低37.2%）和组织病理损伤（炎症浸润减少62%），同时降低血清淀粉酶和铁死亡标志物ACSL4、PTGS2水平。

【ZYX as a key target of CMS】
WGCNA筛选出与AP严重程度正相关的基因模块，网络药理学预测ZYX为CMS核心靶点。表面等离子共振实验证实CMS与ZYX具有高亲和力（KD=8.3μM），免疫荧光显示CMS使ZYX蛋白表达下调54.7%。

【CMS inhibits ferroptosis via ZYX/TGF-β/Smad3】
机制研究发现，CMS通过抑制ZYX减少TGF-β受体II磷酸化，导致Smad3核转位降低68%。这进一步下调SLC7A11（降低42%）和GPX4（降低39%），逆转脂质ROS积累（减少61%）。ZYX过表达可完全抵消CMS对铁死亡的抑制作用。

该研究首次阐明CMS-ZYX-TGF-β/Smad3-ferroptosis调控轴在AP中的作用，不仅为AP治疗提供新策略，还拓展了对ZYX生物学功能的认识。特别值得注意的是，CMS通过双重作用（抑制铁死亡和炎症反应）改善AP的独特机制，为开发多靶点抗胰腺炎药物提供了理论依据。研究团队提出的"天然化合物-机械张力蛋白-细胞死亡"交互模式，可能为其他器官纤维化疾病的治疗带来启示。