结核分枝杆菌卷曲菌毛（MTP）通过调控巨噬细胞代谢重编程促进早期感染的机制研究

针对结核病治疗面临的耐药性和疗程长等挑战，研究人员聚焦结核分枝杆菌表面黏附素MTP对THP-1巨噬细胞代谢的影响。通过细胞线粒体压力测试和13C6-葡萄糖示踪技术，发现MTP通过降低巨噬细胞耗氧率(OCR)和调控糖酵解/TCA循环代谢流，帮助病原体建立早期感染。该研究为开发靶向MTP的结核病辅助疗法提供了新思路。

　　

结核病至今仍是全球最致命的传染病之一，2023年导致125万人死亡。面对日益严峻的耐药结核问题，传统抗生素治疗方案显得力不从心。结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)之所以能在宿主体内长期存活，关键在于其能巧妙操控宿主免疫细胞的代谢过程。其中，表面黏附素Mtb curli pili (MTP)作为重要的毒力因子，虽已被证实能促进细菌粘附和免疫调节，但其对宿主细胞能量代谢的具体影响仍是未解之谜。

来自南非夸祖鲁-纳塔尔大学和非洲健康研究所的研究团队在《The International Journal of Biochemistry》发表重要成果。研究人员采用细胞线粒体压力测试(Cell Mitochondrial Stress Test, CMST)和糖酵解速率分析(Glycolytic Rate Assay, GRA)检测THP-1巨噬细胞的耗氧率(OCR)和细胞外酸化率(ECAR)，结合¹³C₆-葡萄糖标记的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术，系统揭示了MTP通过重编程巨噬细胞代谢促进Mtb早期感染的新机制。

【3.1. 生物能量代谢特征】
通过比较野生型(WT)、MTP缺失突变体(?mtp)和回补株(MC)感染的THP-1巨噬细胞发现：?mtp感染组与未感染组的OCR参数（基础呼吸、ATP产量等）高度相似，而WT组则显著降低。这表明MTP的存在会抑制巨噬细胞线粒体功能，将其能量代谢从氧化磷酸化(OXPHOS)转向糖酵解。

【3.2. 糖酵解调控】
所有Mtb感染组均表现出基础糖酵解速率升高，但?mtp组的代偿性糖酵解能力最强。这种"代谢灵活性"的差异提示MTP可能通过限制巨噬细胞的糖酵解潜力，削弱其清除病原体的能力。

【3.3. 碳代谢流重编程】
¹³C示踪实验显示：无论MTP存在与否，Mtb感染均导致碳流向糖酵解和磷酸戊糖途径(PPP)增加，而三羧酸循环(TCA)代谢流减少。但WT感染组的总代谢物丰度显著高于?mtp组，表明MTP通过维持宿主细胞内代谢物池为病原体提供生存优势。

这项研究首次阐明MTP作为"代谢开关"的关键作用：在感染早期，MTP通过降低巨噬细胞OCR并调控糖酵解/TCA循环平衡，创造有利于病原体存活的微环境。特别值得注意的是，?mtp株感染的巨噬细胞表现出更强的代谢活性和代偿能力，这解释了先前观察到的该突变体毒力减弱现象。从转化医学角度看，靶向MTP的小分子抑制剂或抗体可能通过恢复宿主细胞的正常代谢状态，成为缩短结核疗程的新型辅助治疗策略。该研究不仅深化了对结核病发病机制的理解，也为开发"抗毒力因子"疗法提供了重要理论依据。