C-藻蓝蛋白通过NRF2/NLRP3/GSDMD通路抑制卵巢颗粒细胞焦亡缓解多囊卵巢综合征进展的机制研究

本研究针对多囊卵巢综合征（PCOS）中卵巢颗粒细胞（GCs）焦亡（pyroptosis）的炎症机制，探讨了天然色素C-藻蓝蛋白（C-PC）通过调控NRF2/NLRP3/GSDMD通路和ROS/p38-MAPK信号，抑制DHEA诱导的GCs焦亡，改善PCOS小鼠模型激素水平和卵巢功能。该研究为PCOS的炎症靶向治疗提供了新策略，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

多囊卵巢综合征（PCOS）是困扰全球6%-9%育龄女性的内分泌疾病，以高雄激素血症、排卵障碍和卵巢多囊样改变为特征。尽管其发病率高，但发病机制尚未完全阐明。近年研究发现，卵巢颗粒细胞（Granulosa Cells, GCs）的损伤与PCOS患者卵母细胞质量下降密切相关，而焦亡（pyroptosis）——一种依赖炎症小体激活的细胞程序性死亡形式——可能通过释放IL-1β等促炎因子加剧卵巢功能障碍。然而，GCs焦亡的具体调控机制仍是未解之谜。

安徽医科大学的研究团队在《International Immunopharmacology》发表论文，首次揭示蓝藻提取物C-藻蓝蛋白（C-Phycocyanin, C-PC）可通过NRF2/NLRP3/GSDMD通路抑制GCs焦亡，从而缓解PCOS进展。研究采用DHEA诱导的PCOS小鼠模型和体外GCs培养体系，结合分子对接、CETSA（细胞热转移实验）等技术，发现C-PC能显著改善小鼠动情周期紊乱、降低睾酮水平，并通过激活NRF2抑制ROS/p38-MAPK通路，进而阻断NLRP3炎症小体活化及GSDMD剪切形成膜孔的关键步骤。

关键技术包括：DHEA诱导的PCOS小鼠模型构建、扫描电镜（SEM）观察细胞形态学变化、Western blot检测NRF2/NLRP3/caspase-1/GSDMD蛋白表达、免疫荧光染色定位关键分子、分子对接预测C-PC与GSDMD的Ser27位点结合。

研究结果

1. C-PC改善PCOS小鼠表型：通过恢复动情周期、减少囊状卵泡数量、降低血清睾酮水平，证实C-PC对PCOS的缓解作用。
2. 抑制GCs焦亡：扫描电镜显示C-PC减少DHEA诱导的细胞膜孔形成；Western blot证实其下调NLRP3、cleaved caspase-1和N-GSDMD表达。
3. NRF2通路的核心作用：NRF2抑制剂ML385可逆转C-PC的保护效应，分子对接提示C-PC可能直接激活NRF2或结合GSDMD的Ser27位点。
4. ROS/p38-MAPK调控机制：C-PC降低DHEA诱导的ROS积累和p38磷酸化，而p38激动剂削弱其对NLRP3的抑制作用。

结论与意义
该研究首次阐明C-PC通过双重途径（NRF2介导的抗氧化和p38-MAPK信号抑制）阻断GCs焦亡，为PCOS的炎症靶向治疗提供了新思路。尤其值得注意的是，C-PC作为天然膳食补充剂，具有低毒性和高生物相容性优势，其作用靶点GSDMD更是近年来细胞焦亡研究的热门分子。未来需进一步探索C-PC的临床给药方案及与其他焦亡抑制剂的协同效应，推动其从实验室向临床转化。

（注：全文数据及结论均基于原文，作者包括Jing Zhang、Yaxin Chen等，通讯作者为Yunxia Cao；资助项目含国家重点研发计划2023YFA1800301等。）