桑色素通过抑制自噬逆转5-氟尿嘧啶耐药性结直肠癌的恶性进展

为解决5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药性结直肠癌(CRC)的治疗难题，研究人员探究了桑色素(Morin)通过调控自噬通路的作用机制。研究发现，Morin能显著抑制5-FU耐药CRC细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进凋亡，其效果通过抑制自噬关键蛋白(如Beclin-1和LC3)实现。动物实验进一步证实Morin可抑制肿瘤生长并改善病理结构。该研究为克服CRC化疗耐药提供了新策略，发表于《The International Journal of Biochemistry》。

　　

结直肠癌(CRC)作为全球发病率第三、死亡率第二的消化系统恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战。尽管5-氟尿嘧啶(5-FU)数十年来一直是CRC化疗的基石药物，但耐药性问题导致约50%患者最终治疗失败。更棘手的是，自噬(autophagy)这一细胞"自我消化"过程在CRC中扮演双重角色——既能抑制肿瘤发生，又能帮助癌细胞在化疗压力下存活。近年研究发现，长链非编码RNA NEAT1可通过激活自噬促进CRC的5-FU耐药，这提示靶向自噬可能是破解耐药困局的关键。

在此背景下，北京积水潭医院贵州医院等机构的研究团队将目光投向天然黄酮类化合物桑色素(Morin)。这种从桑科植物中提取的生物活性物质已被证实具有广谱抗肿瘤效应，但其在逆转CRC化疗耐药中的作用机制尚不明确。研究人员通过建立5-FU耐药CRC细胞模型(HT29/5-FU和HCT116/5-FU)，结合裸鼠移植瘤实验，系统评估了Morin对耐药CRC的干预效果及其与自噬通路的关联。

研究采用IC₅₀浓度递增法构建耐药细胞株，通过CCK-8检测细胞活力，Transwell实验分析迁移侵袭能力，Western blot检测自噬标志蛋白(LC3-II/I、Beclin-1)。为明确自噬的功能作用，实验同时使用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)和激动剂雷帕霉素(RAPA)进行干预。

研究结果

5-FU/CRC细胞的成功构建
通过逐步增加5-FU浓度，成功建立HT29/5-FU和HCT116/5-FU耐药细胞系，其IC₅₀值分别达到亲代细胞的6.8倍和7.5倍。耐药细胞表现出更强的迁移侵袭能力和自噬活性，这为后续研究提供了可靠模型。

Morin抑制5-FU/CRC细胞恶性表型
Morin处理显著降低耐药细胞的存活率(CCK-8检测)，诱导凋亡(流式细胞术)，并抑制集落形成。Transwell实验显示，20 μM Morin可使HT29/5-FU细胞的迁移和侵袭能力分别降低62.3%和58.7%。值得注意的是，这些效应伴随自噬流抑制(LC3-II/I比值下降)和溶酶体活性减弱。

自噬调控决定Morin疗效
当用RAPA激活自噬时，Morin的抗肿瘤作用被显著抵消；反之，自噬抑制剂3-MA能协同增强Morin对细胞活力的抑制。这证实Morin主要通过阻断"自噬依赖的生存途径"发挥疗效。分子机制上，Morin下调了PI3K/AKT/mTOR通路关键蛋白的表达，该通路是调控自噬的核心信号网络。

动物实验验证治疗效果
在裸鼠移植瘤模型中，Morin治疗组肿瘤体积较对照组缩小47.2%，病理切片显示肿瘤组织坏死增加而增殖标志物Ki-67表达降低。免疫组化进一步证实Morin处理组自噬标志物LC3和Beclin-1表达显著下调，与体外实验结果一致。

结论与意义
该研究首次阐明Morin通过抑制自噬逆转CRC 5-FU耐药的多层次机制：在分子层面阻断PI3K/AKT/mTOR通路，在细胞层面诱导凋亡并抑制迁移侵袭，在动物水平抑制肿瘤生长。这一发现为临床克服化疗耐药提供了新思路——将天然化合物与传统化疗联用，同时靶向自噬通路关键节点。由于Morin已证实对人体安全性良好，其临床转化前景值得期待。未来研究可进一步探索Morin与其他自噬调节剂的协同效应，以及其在其他化疗耐药肿瘤中的应用潜力。