Acalabrutinib通过调节胆汁酸代谢缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝病

推荐 为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）缺乏有效治疗药物的问题，研究人员开展了Acalabrutinib对MASLD治疗效果及机制的研究。结果显示，Acalabrutinib能显著改善高脂饮食诱导的小鼠MASLD病理参数，其机制可能与调节胆汁酸代谢和肠道菌群稳态有关。这一发现为MASLD的治疗提供了新思路。

　　

论文解读
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），曾被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已成为全球范围内最常见的慢性肝病之一。其特征是葡萄糖和脂质代谢紊乱，以及肝细胞内胆固醇和甘油三酯的过度积累。MASLD不仅是肝脏代谢综合征的表现，还显著增加了肝硬化和肝细胞癌的发病率。然而，目前尚无有效的治疗药物，这使得探索现有药物对MASLD的治疗潜力成为一个重要研究方向。

Acalabrutinib（Aclb）是一种由美国食品药品监督管理局（FDA）批准的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，主要用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。BTK是一种在B细胞、髓系细胞和肥大细胞上表达的酪氨酸蛋白激酶，最初因其参与B细胞受体（BCR）信号通路而被研究作为B细胞肿瘤的治疗靶点。然而，近年来的研究表明，BTK在肝脏疾病中也扮演着重要角色。研究人员发现，抑制BTK可以恢复巨噬细胞的线粒体功能，并下调NLRP3炎性小体的活性，从而缓解急性肝衰竭（ALF）。此外，BTK还与代谢过程引发的炎症激活有关。然而，Acalabrutinib对MASLD的潜在治疗效果尚未被研究。

为了填补这一空白，浙江大学医学院第一附属医院的研究人员开展了这项研究，旨在探讨Acalabrutinib对高脂饮食（HFD）诱导的MASLD的治疗效果及其机制。研究发现，Acalabrutinib显著减轻了MASLD的病理参数，增加了小鼠的能量消耗，并上调了脂肪组织中与产热和脂解相关的基因表达。此外，Acalabrutinib抑制了小肠和肝脏中与脂质吸收相关的基因转录，同时增加了肝脏中激素敏感性脂肪酶（HSL）、肝核因子4α（HNF4α）和成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达。进一步分析表明，Acalabrutinib促进了胆汁酸合成的替代途径，并恢复了肠道菌群的稳态。这些变化上调了脂肪组织中G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1）以及肝脏和小肠中维生素D受体（VDR）的表达。研究结果表明，通过调节胆汁酸代谢和肠道菌群，Acalabrutinib可能促进产热和脂解，从而缓解MASLD。

研究人员使用了高脂饮食诱导的小鼠模型来评估Acalabrutinib的治疗效果。TSE PhenoMaster系统用于检测小鼠的代谢率变化。粪便16S rRNA测序和液相色谱-质谱联用（LC/MS）技术分别用于分析Acalabrutinib对肠道菌群组成和胆汁酸谱的影响。

研究结果表明，Acalabrutinib显著减轻了高脂饮食诱导的MASLD病理参数。具体而言，Acalabrutinib在不影响正常饮食小鼠体重的情况下，显著减少了高脂饮食小鼠的体重增加，且不影响食物摄入量。此外，Acalabrutinib增加了小鼠的能量消耗，并上调了脂肪组织中与产热和脂解相关的基因表达。

在机制研究方面，Acalabrutinib抑制了小肠和肝脏中与脂质吸收相关的基因转录，同时增加了肝脏中HSL、HNF4α和FGF21的表达。这些变化表明Acalabrutinib可能通过促进脂肪分解和能量消耗来缓解MASLD。此外，Acalabrutinib促进了胆汁酸合成的替代途径，并恢复了肠道菌群的稳态。这些变化上调了脂肪组织中GPBAR1以及肝脏和小肠中VDR的表达，进一步支持了Acalabrutinib通过调节胆汁酸代谢和肠道菌群来缓解MASLD的机制。

这项研究的重要意义在于，它为MASLD的治疗提供了新的视角。Acalabrutinib作为一种已获FDA批准的药物，其在MASLD治疗中的潜在应用前景广阔。通过调节胆汁酸代谢和肠道菌群，Acalabrutinib可能成为一种有效的治疗策略，不仅为MASLD患者带来了新的希望，也为其他代谢性疾病的治疗提供了参考。此外，这项研究还强调了重新评估现有药物在新适应症中的潜力，这不仅节省了研发时间和成本，还为临床治疗提供了更多的选择。

总之，Acalabrutinib通过调节胆汁酸代谢和肠道菌群，显著缓解了高脂饮食诱导的MASLD。这一发现为MASLD的治疗提供了新的思路，并为其他代谢性疾病的治疗提供了重要的参考。研究人员建议进一步开展临床试验，以验证Acalabrutinib在MASLD患者中的疗效和安全性，从而推动其在临床上的应用。