编辑推荐：
鼻咽癌（NPC）转移常致治疗失败，上皮 - 间质转化（EMT）是主因之一，TYMS 上下游机制尚不明确。本研究通过细胞及动物实验发现，CAPRIN1/TYMS/MTHFD2 轴可驱动 NPC 的 EMT 进程，为 NPC 靶向治疗提供新方向。
鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma, NPC）是一种起源于鼻咽部的恶性肿瘤，在亚洲地区发病率和死亡率较高。尽管放疗和化疗是主要治疗手段，但复发和转移性 NPC 的临床效果往往不尽如人意，患者生存率提升面临瓶颈。上皮 - 间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）被证实与肿瘤细胞的迁移和侵袭能力密切相关，是导致 NPC 转移及治疗失败的关键生物学过程。然而，调控 NPC 中 EMT 的关键分子机制尚未完全明晰，尤其是胸苷酸合成酶（Thymidylate Synthetase,TYMS）在 EMT 中的作用及上下游调控网络仍需深入探索。在此背景下，为揭示 NPC 转移的分子机制并寻找潜在治疗靶点，相关研究人员开展了 CAPRIN1/TYMS/MTHFD2 轴在 NPC 中作用的研究，其成果发表于《The International Journal of Biochemistry》。
研究人员使用人 NPC 细胞系 HK-1 和 C666–1，通过慢病毒载体调控 TYMS 表达，结合伤口愈合实验、Transwell 实验检测细胞迁移和侵袭能力，并利用 C666–1 细胞构建小鼠皮下肿瘤和肺转移模型。通过 RNA 免疫沉淀实验验证蛋白与 mRNA 的相互作用，借助 RNA 测序（RNA-seq）分析 TYMS 下游调控机制。
TYMS 促进 NPC 进展并调控 EMT 过程
通过分析 GEO 数据库中 GSE12452 数据集的差异表达基因（DEGs）与 dbEMT 数据库的 EMT 相关基因，筛选出关键基因 TYMS。GEPIA 和 HPA 数据库分析显示，TYMS 在头颈部鳞状细胞癌（HNSC）患者中高表达，且其高表达与不良预后相关。细胞实验表明，TYMS 沉默抑制 NPC 细胞的 EMT 过程，表现为上皮标志物 E-cadherin 表达上调，间质标志物 Slug、基质金属蛋白酶 MMP2 和 MMP9 表达下调；反之，TYMS 过表达则促进 EMT。动物实验进一步证实，TYMS 过表达增强 NPC 细胞的体内转移能力。
CAPRIN1 通过结合 TYMS mRNA 促进 EMT
细胞质激活 / 增殖相关蛋白 - 1（Cytoplasmic Activation/Proliferation-Associated Protein-1,CAPRIN1）是一种 RNA 结合蛋白，ENCORI 数据库分析显示其可能与 TYMS mRNA 的 3’非翻译区（3’UTR）结合。RNA 免疫沉淀实验证实，CAPRIN1 与 TYMS mRNA 存在相互作用。功能研究发现，CAPRIN1 过表达可促进 NPC 细胞的 EMT，而 TYMS 沉默可逆转 CAPRIN1 过表达的促 EMT 作用，表明 CAPRIN1 通过调控 TYMS 发挥功能。
MTHFD2 是 TYMS 下游关键调控因子
RNA-seq 分析显示，TYMS 沉默导致亚甲基四氢叶酸脱氢酶 2（Methylenetetrahydrofolate Dehydrogenase 2,MTHFD2）表达下调（Log2FC=-1.29, adj. p value<0.05）。进一步实验表明，MTHFD2 knockdown 可消除 TYMS 过表达对 EMT 的促进作用，提示 MTHFD2 是 TYMS 下游介导 EMT 的关键靶点。
研究证实，CAPRIN1/TYMS/MTHFD2 轴通过调控 EMT 过程促进鼻咽癌的恶性进展。CAPRIN1 通过结合 TYMS mRNA 增强其稳定性，进而上调 MTHFD2 表达，驱动 NPC 细胞发生 EMT，增强细胞的迁移和侵袭能力。该研究首次揭示了三者在 NPC 中的协同作用机制，为 NPC 的转移机制提供了新解释，也为临床开发靶向该轴的治疗策略（如抑制 CAPRIN1-TYMS 相互作用或 MTHFD2 活性）提供了重要的 preclinical evidence，有望改善 NPC 患者的预后，尤其是对复发和转移性病例的治疗具有潜在应用价值。研究中发现的分子通路网络，也为深入理解 NPC 的复杂生物学行为提供了新视角，有助于推动 NPC 精准医疗的发展。
