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本综述聚焦中低收入国家（LMICs）心血管疾病（CVD）过早死亡问题，指出现有防控策略效果有限。固定剂量复方制剂（Polypill）可有效降低 CVD 负担，安全性高、依从性好，尤其含阿司匹林组合获益更显著，具成本效益，建议纳入公共卫生政策以改善心血管健康。
1. 引言
过早死亡指 70 岁前的死亡，在发展中国家约占全部死亡的一半。心血管疾病（CVD）是中低收入国家（LMICs）过去三十年男女过早死亡的主要原因。可持续发展目标 3.4（SDG 3.4）旨在到 2030 年将非传染性疾病（NCDs）导致的过早死亡率降低三分之一，心血管疾病作为 NCDs 的主要类型，监测其负担至关重要。2021 年，心血管疾病导致全球近 2000 万死亡，约占全部死亡的 28.6%，缺血性心脏病是 146 个国家男性和 98 个国家女性过早死亡的首要原因。LMICs 承担了 80% 的全球心血管疾病死亡负担，且低资源国家的负担预计将大幅上升。
尽管 efforts 广泛，当前 CVD 一级和二级预防策略仅取得有限成功，许多过早死亡本可预防，亟需创新治疗模式和更具包容性的医疗策略。固定剂量复方制剂（Polypill）是一种创新方法，将多种药物合为每日一片，解决高血压、高胆固醇等关键风险因素，通常包含一种或多种降压药、他汀类药物，部分配方还含抗血小板药物。自约 20 年前问世以来，多种 Polypill 配方在全球众多研究中得到评估，但尚未广泛应用。2023 年，世界卫生组织将心血管 Polypill 纳入基本药物清单，迈向更广泛应用的关键一步。本文将探讨在伊朗（作为 LMIC）使用 Polypill 的重要性和挑战。
2. 伊朗心血管疾病负担
伊朗是中东的 LMIC，人口超 8800 万，过去三十年 CVD 一直是男女 mortality 的首要原因，导致高过早死亡 rate。1990-2021 年，CVD 年龄标准化死亡率从 446.3/10 万（95% 不确定区间：411.5–471.3）降至 254.5/10 万（95% UI：230.2–271.4），但死亡人数从 1990 年的超 8.6 万增至 2021 年的近 17 万，主要因人口增长和老龄化。1990 年，4.7 万 CVD 死亡（占总死亡的 55%）为过早死亡，2021 年相应数字超 5.6 万（占 33%）。研究表明，伊朗 CVD 发病年龄早于高收入国家。除 mortality 外，CVD 还导致伊朗普通人群显著残疾，1990 年全球疾病负担研究显示 CVD 导致超 240 万伤残调整生命年，2021 年男女合计因死亡和残疾损失超 370 万年，亟需针对性干预和综合策略。
3. 当前 CVD 管理挑战
过去五十年心血管医学显著进步，但许多社区无法获得改善心血管健康的基本工具和知识，80% 的 CVD 相关死亡发生在 LMICs，如伊朗，而心血管健康进展主要集中在高收入国家，凸显健康不公平。这些地区的主要挑战源于基础设施不足和财政资源有限，但投资预防策略可实现长期成本节约。
伊朗的情况因国际制裁进一步复杂，近期研究表明制裁与伊朗人口非传染性疾病 mortality 增加直接相关。此外，伊朗缺乏关于普通人群中心血管疾病负担和成本的全面知识，这是该国 CVD 高流行率下需解决的重大挑战。
4. 复方制剂：创新方法
预防 CVD 可通过针对高血压、糖尿病、血脂异常、体力活动不足和吸烟等关键可改变风险因素。尽管有 CVD 病史者死亡或非致命事件风险高四倍，但 80% 的心血管事件发生在无 prior CVD 者中，需优先考虑一级和二级预防策略。
个性化医疗和个体化风险因素控制理论上理想，但需广泛筛查和风险分层，复杂且 costly，在许多 LMICs 不切实际，亟需更具包容性和可扩展性的预防策略。
约二十年前，N. J. Wald 和 M. R. Law 教授提出 Polypill 概念，其研究表明，包含他汀、三种降压药、叶酸和阿司匹林的 Polypill 配方，若 55 岁及以上人群和现有 CVD 者服用，可预防超 80% 的心脏病发作和中风，且安全性可接受，广泛使用可显著增强疾病预防。
此后，全球开展了三项主要关于 Polypill 有效性的随机对照临床试验（RCTs），包括 HOPE-3 试验、TIPS-3 和 PolyIran。所有三项试验均纳入超 1000 名参与者，中位随访至少 2 年，均显示主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、中风或动脉血运重建的复合终点）风险显著降低。
2021 年一项个体参与者数据（IPD）Meta 分析结合这三项试验数据，聚焦 CVD 一级预防，纳入 18,162 名无 prior CVD 参与者，平均年龄 63 岁，估计 10 年 CVD 风险 17.7%，中位随访 5 年，Polypill 组主要心血管事件发生率低于对照组，风险比（HR）为 0.62（95% CI 0.53–0.73，p < 0.001），含阿司匹林组获益更大。阿司匹林组胃肠道出血发生率略高，但无统计学意义，其他不良事件如出血性中风、致命性出血和消化性溃疡病罕见，组间无显著差异，Polypill 组头晕报告更频繁。另一项按年龄分层的 IPD Meta 分析显示，老年人群主要心血管事件获益更大，含阿司匹林组合效果更显著，头晕是最常见不良反应，尤其在 65 岁以下人群中，阿司匹林使用未显著增加出血。
2023 年一项系统评价和 Meta 分析评估 Polypill 与标准治疗在 CVD 二级预防中的治疗依从性和心血管结局，涵盖 8 项 RCTs，共 6541 名参与者，半数接受 Polypill，随访 6-60 个月，结果显示 Polypill 与 CVD mortality 降低和治疗依从性提高相关，是该人群的有利选择。
2016 年在伊朗南部启动的 RCT——PolyPars，复制了 PolyIran 的方案，但人群在种族、饮食和文化上不同，纳入 4415 名 50-75 岁参与者，干预组 2200 人，对照组 2215 人，Polypill 对主要心血管事件发生率的保护作用得以复制，Polypill 组与对照组相比，主要结局 HR 为 0.50（95% CI 0.38–0.65），但 CVD mortality 结果不显著，组间药物不良反应无显著差异。
5. 复方制剂在伊朗的实施
改善全球心血管健康需要定制化方法，2021 年全球近 20.0% 的 CVD 死亡归因于联合代谢风险因素，伊朗 22.3% 的 CVD 死亡归因于联合代谢风险因素，按降序排列为高血压（15.8%）、高 LDL（7.4%）、颗粒物污染（6.8%）、高 BMI（5.4%）和高空腹血糖（4.1%），吸烟是 CVD mortality 的第 9 大风险因素。风险因素贡献因性别、年龄组和省份而异，政策应针对亚人群特定需求，但鉴于高血压和高 LDL 对 CVD mortality 的高贡献，Polypill 恰好解决这两个风险因素，进一步证明其大规模应用的合理性。
6. 评估复方制剂在高危人群中的疗效
心脏代谢疾病包括非酒精性脂肪肝（NAFLD）、慢性肾病（CKD）及其与糖尿病和代谢综合征的重叠，NAFLD 的许多风险因素与 CVD 重叠，NAFLD 独立于这些风险因素升高 CVD 风险，且随肝纤维化进展风险增加。伊朗的务实 RCT——PolyLiver 研究显示，Polypill 在 NAFLD 患者中安全有效，可预防 CVD，表明其在高危人群心血管健康管理中的潜力。另一项纳入 1596 名参与者的临床试验表明，Polypill 在代谢功能障碍相关脂肪肝患者中比普通人群更有效降低心血管事件。
CKD 患者心血管结局风险升高，即使在 CKD 早期，心血管事件发生率和患病率也显著高于普通人群，晚期 CKD（4-5 期）中，CVD 是主要死亡原因，超过终末期肾病 mortality 率。一项评估 Polypill 在 CKD 患者中效果的 IPD Meta 分析显示，肾小球滤过率（eGFR）低的参与者中，Polypill 更有效（HR = 0.49；95% CI：0.36–0.66），含阿司匹林的组合策略比不含者相对风险降低更大，除偶尔头晕外，治疗组和对照组副作用无显著差异，无论肾功能阶段如何，Polypill 在各肾功能水平预防 CVD 均安全有效，eGFR 低的成年人经历更大的相对和绝对风险降低。
7. 固定剂量复方制剂的成本效益
2022 年系统评价显示，Polypill 符合或低于广泛接受的成本效益阈值，在 CVD 一级和二级预防中，以与多种单一疗法相当或更低的成本提高依从性和生活质量，影响成本效益的关键因素包括价格、患者依从性、年龄、基线 CVD 风险和特定药物组合，需进一步长期经济评估。2024 年对三项大型 RCT（HOPE-3、PolyIran 和 TIPS-3）的 IPD Meta 分析评估基于 Polypill 策略的 CVD 一级预防成本效益，发现在高收入国家，以成本效益价格生产时，Polypill 成本中性，LMICs 和中上收入国家政府应根据自身成本效益阈值和医疗优先事项评估，针对 10 年 CVD 风险高的患者可能是有效起点。
8. 为老年人未来 proof 卫生系统
本研究聚焦遏制伊朗 CVD 过早死亡增加趋势，也需考虑人口老龄化的更广泛问题，国际卫生当局和卫生部成立时，出生时预期寿命约 50-70 岁，医疗系统难以适应现在常活过 70 岁人群的需求，缺乏适当激励。
为有效支持老年人群，需重新设计医疗系统，解决慢性病影响和成本，强调基于价值的医疗，优先预防而非仅治疗慢性病，目前婴儿和年轻人有健全的筛查和健康访视计划，但老年人缺乏类似举措，该年龄组定期体检（如血压监测和腰围测量）至关重要，加强公共卫生举措、投资长期护理改善、利用大数据和高级分析增强预防护理，将有助于确保人们额外的岁月更健康、更有意义，减少残疾。
9. 结论
本文强调 Polypill 在大幅降低伊朗 CVD 过早死亡和残疾方面的潜力，包括 PolyIran 研究在内的多项试验证据表明，固定剂量复方疗法（尤其是含阿司匹林者）有效降低 CVD 负担，安全性极佳。
在伊朗广泛实施 Polypill 可带来巨大益处，尤其对 NAFLD 和 CKD 等高危人群，其成本效益和解决健康不公平的能力使其成为有价值的公共卫生策略，鼓励政策制定者采用 Polypill，以改善心血管健康结局，减少伊朗 CVD 过早死亡。
