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本文综述聚焦妇科肿瘤中人类表皮生长因子受体 2（HER2）靶向治疗。解析 HER2 检测标准不统一问题，梳理已完成及进行中的临床试验，探讨靶向药物对子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌的疗效，强调规范检测及关注药物副作用的重要性。
引言
人类表皮生长因子受体 2（HER2）由ERBB2基因编码，是乳腺癌和胃癌中已确立的致癌靶点，近年进入妇科肿瘤的指南导向治疗。曲妥珠单抗（trastuzumab）作为首个 HER2 靶向治疗药物，1998 年最初获批用于转移性乳腺癌。目前，已有 3 种单克隆抗体（mAb）、3 种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、2 种抗体 - 药物偶联物（ADC）和 2 种双特异性单克隆抗体被批准用于多种疾病状态下的 HER2 靶向治疗。由于 HER2 分类定义存在混淆，这些药物的使用变得更加复杂（表 1）。随着生物学状态、致癌作用的不断发展以及新药物的研发，HER2 在改变患者预后方面具有巨大潜力。然而，这些快速变化伴随着病理检测、复杂术语和治疗合理使用方面的困惑。本综述旨在阐明 HER2 术语和检测方法，评估现有文献，讨论正在进行的研究，并最终综合出 HER2 靶向药物在妇科肿瘤中的使用建议。
HER2 是一种受体酪氨酸激酶，正常表达于乳房、皮肤、胃肠道、呼吸道、生殖和泌尿道上皮细胞的细胞膜上，是表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员，在调节细胞生长、存活和分化中起着至关重要的作用。EGFR 家族的其他成员包括 HER1（EGFR）、HER3 和 HER4，每个受体都由三个结构域组成：配体结合的细胞外区域、跨膜区域和细胞内细胞质酪氨酸激酶结构域。
与家族成员不同，HER2 没有已确定的配体，以激活构象组成性存在，因此具有最强的催化活性，是其他 EGFR 配体结合时的首选二聚化伙伴。由两个相同或不同单体组成的同二聚体或异二聚体可刺激一系列信号级联反应。信号转导过程可分为三个部分：信号输入（配体结合和二聚化）、信号处理（一系列信号级联反应）和信号输出（相应的细胞过程）。在各种信号通路中，磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在细胞增殖和抗凋亡中起着不可或缺的作用（图 1）。
HER2 在肿瘤发生中的作用假说具有多面性。由于 DNA 复制错误、染色体不稳定或表观遗传变化，可能发生 HER2 基因扩增，这些改变可使 HER2 蛋白表达上调 10 至 100 倍，并通过其组成性激活状态导致肿瘤发展（图 2）。更具体地说，其对 MAPK 通路的激活增强了细胞增殖，而 PI3K 通路则抑制细胞凋亡，促进癌细胞存活。
在正常细胞中，信号级联主要通过 EGFR 受体 - 配体复合物的内吞作用终止。然而，含 HER2-EGFR 的二聚体通过较低的内化率和对将受体循环到细胞表面的通路的更高亲和力，逃避了这些失活过程，这使得 HER2 能够对细胞操作进行持续、不平衡的控制。
HER2 检测方法与指南
美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家学会（CAP）制定了使用免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）进行 HER2 检测的联合指南。免疫组织化学（IHC）是一种免疫染色形式，使用抗体检测抗原 / 蛋白质（即 HER2），抗体用标记物标记，与组织内的特定抗原结合，并允许在显微镜下观察评分。荧光原位杂交（FISH）是一种通过使用荧光标记探针可视化细胞或组织内特定 DNA 序列（HER2 扩增或突变）的技术。这两种检测方法在子宫浆液性癌患者中显示出 98.9% 的一致率，但在其他情况下显示出不一致性，这可能是由于其局限性所致，包括需要病理学家进行视觉评估，这可能引入主观性和观察者内及观察者间的变异性，以及劳动和时间密集。下一代测序（NGS）尚未引入 HER2 检测指南，这是一种允许同时对数百万 DNA 进行快速高效测序的技术，值得注意的是，一项研究报告 NGS 与 FISH 之间的一致率略低，为 91.6%。
目前使用三种不同的算法：ASCO/CAP 乳腺癌算法（2017 年最新版本）、ASCO/CAP 胃癌算法，以及基于 ASCO 乳腺癌 2007 年指南的美国和加拿大病理学会（USCAP）子宫内膜癌指南。这些标准在染色强度、模式和细胞百分比方面存在差异（表 2），导致了 HER2 阳性判定的不同阈值。值得注意的是，USCAP 子宫内膜癌指南是通过专家共识和总结制定的。
用于 HER2 评分的特定算法具有相关性，原因如下：1）子宫内膜癌指南自 2007 年 ASCO 乳腺癌指南以来一直未改变，而其他任何疾病类型均不再使用该指南，与 2018 年乳腺癌指南相比，在子宫浆液性癌（USC）患者中导致 HER2 阳性率较低（表 2；分别为 12.3% vs 16.3%）；2）包括妇科恶性肿瘤的临床试验及随后的 FDA 批准可能使用替代算法。在第一项确立曲妥珠单抗在子宫内膜癌中疗效的试验中，Fader 等人将 IHC 评分为 3 + 或 FISH 检测到基因扩增的 2 + 患者归类为 HER2 阳性（表 2；符合从已更新的 ASCO 乳腺癌 2007 年指南衍生的 USCAP 建议）。在更近期的试验中，如 DESTINY-PanTumor02，以及随后的肿瘤不可知论批准，使用了 ASCO 胃癌指南（表 2），这些胃癌 HER2 检测定义通过较低的染色阈值使更多患者被归类为 HER2 阳性。此外，由于胃癌 HER2 基因型的异质性，ASCO/CAP 胃癌指南正在进一步审查中，因为胃组织中较高的腺体形成率导致结果不一致。美国国家综合癌症网络（NCCN）共识小组建议，对 IHC 检测 HER2 过表达低于 3 + 的胃食管癌（表 2），应通过 FISH 或其他原位杂交方法进行额外检查。
妇科肿瘤中 HER2 检测采用更新算法的标准化可能导致更一致的结果、更高的 HER2 阳性率以及增加获得药物治疗的机会。然而，此时澄清病理学家正在使用的算法对于准确解释妇科患者的 HER2 检测结果非常重要。
HER2 表达和扩增在妇科肿瘤中
HER2 表达在妇科癌症亚型中各不相同，但普遍存在。在子宫内膜恶性肿瘤患者中，HER2 过表达和 / 或扩增最常见于子宫浆液性癌。这些肿瘤中 HER2 阳性的确切率在不同研究中差异很大，但单一机构研究报告称，通过基因扩增检测的阳性率在 16% 至 47% 之间，通过强 IHC 染色（3+）检测的阳性率高达 30%。在 2017 年对 GOG 210 的最新分析中……
未来方向
更多关于妇科肿瘤中 HER2 靶向治疗的数据即将出现，表 5 总结了早期和正在进行的试验。目前正在进行的其他试验正在评估增强的 HER2 靶向治疗方案，这包括图卡替尼（tucatinib，一种口服 HER2 TKI）和曲妥珠单抗的双重 HER2 靶向治疗方案，用于先前治疗过的 HER2 + 转移性实体瘤，包括子宫内膜癌和宫颈癌。初步报告显示，在篮子试验的胆道癌队列中有效，但……
结论
HER2 靶向治疗代表了妇科恶性肿瘤患者的一类重要治疗选择。子宫浆液性癌患者 HER2 过表达率高，预后差，所有妇科亚型无论疾病分期如何均表现出高复发率。II 期数据证实，在晚期子宫内膜癌中，将曲妥珠单抗添加到化疗中可改善生存率。此外，宫颈癌和卵巢癌的数据支持……
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益 / 个人关系：Amy Indorf 报告了与 UW Medicine 的关系，包括：就业。Kate Bialick 报告了与 UW Medicine 的关系，包括：就业。Kendra Gee-Rodriguez 报告了与 UW Medicine 的关系，包括：就业。无其他作者声明已知的竞争性财务利益或个人关系。
