综述：FDA批准抗癌疗法的再利用：探索低级别浆液性卵巢癌治疗中的内分泌与靶向通路

（编辑推荐）本综述系统探讨了低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）的分子特征与治疗策略，强调通过靶向MAPK通路（MEK抑制剂如trametinib）和激素通路（内分泌疗法、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂）的跨癌种疗法再利用，为化疗耐药患者提供精准治疗选择，其临床转化价值获NCCN指南支持。

　　

Abstract

低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）作为罕见的上皮性卵巢癌亚型，占病例约5%，其惰性生长模式与MAPK通路突变（KRAS/BRAF/NRAS）和激素受体（ER/PR）高表达构成治疗靶点。GOG 281试验证实MEK抑制剂trametinib可显著改善无进展生存期（PFS），而ER/PR阳性患者可从乳腺癌疗法（如芳香化酶抑制剂、CDK4/6抑制剂）中获益。分子共性支持跨癌种疗法再利用，但需通过生物标志物分层优化组合策略。

Introduction

LGSOC对铂类化疗客观缓解率不足5%，标准治疗依赖减瘤手术联合化疗/内分泌维持。其分子特征与高级别亚型迥异：MAPK通路突变率超80%，ER/PR阳性率达90%，且存在CDKN2A缺失或CCND1扩增导致的CDK4/6-Rb轴失调。ER低表达（1%-10%）肿瘤的异质性提示需个体化治疗，MEK抑制剂或为ER阴性患者的替代选择。

National Comprehensive Cancer Network Endorsed Endocrine Therapies

NCCN推荐内分泌疗法作为LGSOC一线维持或复发治疗。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和他莫昔芬显示中位PFS达7-14个月，而联合CDK4/6抑制剂可克服原发耐药。mTOR抑制剂依维莫司通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路增强内分泌敏感性，但需警惕高血糖等毒性。

National Comprehensive Cancer Network Endorsed Targeted Therapies

MEK抑制剂trametinib（2A类推荐）和binimetinib（2B类推荐）靶向MAPK通路，尤其适用于KRAS/BRAF突变型。COMBI-d试验中dabrafenib（BRAF抑制剂）联合trametinib对BRAF^V600E突变患者有效率超60%。NCI-MATCH子研究提示NRAS突变患者对MEK抑制剂的敏感性。

Cyclin-dependent kinase 4/6 Inhibitors

CDK4/6抑制剂（palbociclib/ribociclib）通过阻断G1/S期转换增强内分泌疗效。临床前模型显示其可逆转LGSOC中cyclin D1过表达导致的ER信号逃逸，但需注意中性粒细胞减少等血液学毒性。

Future Directions and Challenges

未来需探索MEK抑制剂联合内分泌疗法或PI3K/mTOR抑制剂的序贯策略。患者来源异种移植（PDX）模型和液体活检有助于追踪克隆演化。NGS检测应覆盖KRAS/BRAF/NRAS/ERBB2等驱动变异，以指导精准治疗。

Conclusion

LGSOC治疗正从化疗转向基于分子分层的靶向-内分泌联合模式。MEK抑制剂和乳腺癌疗法的再利用体现了跨癌种精准医学的潜力，但需优化生物标志物选择与毒性管理策略。