北京地区2015-2023年常见人类冠状病毒的流行病学与遗传多样性：一项揭示COVID-19大流行背景下传播动态的多中心前瞻性研究

本研究针对COVID-19大流行期间常见人类冠状病毒（HCoVs）的流行病学特征与遗传变异问题，通过9年多中心监测（35家哨点医院，58,550例急性呼吸道感染患者），系统分析了HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1的流行规律。研究发现HCoVs夏季高发（7-10月），老年（≥60岁）和儿童（≤5岁）易感，HCoV-229E与重症社区获得性肺炎（sCAP）显著相关，并鉴定出S蛋白高频突变位点及HCoV-229E新谱系，为冠状病毒跨物种传播预警提供关键数据。

　　

冠状病毒家族在自然界广泛分布，近20年来已引发三次重大公共卫生危机——2002年的SARS-CoV、2012年的MERS-CoV和2019年的SARS-CoV-2。然而，四种常见的人类冠状病毒（HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1）虽主要引起轻症呼吸道感染，却在婴幼儿、老年人和免疫缺陷人群中可能导致严重后果。更引人关注的是，研究表明这些普通HCoVs诱导的T细胞免疫可能对SARS-CoV-2产生交叉保护，但COVID-19大流行期间非药物干预措施（NPIs）的实施是否改变了其流行规律？不同HCoVs的遗传变异是否加速？这些问题对预测未来冠状病毒威胁至关重要。

北京市疾病预防控制中心联合35家哨点医院的研究团队开展了为期9年（2015-2023）的多中心前瞻性研究，系统分析了58,550例急性呼吸道感染（ARTIs）患者的临床样本。研究采用多重实时荧光定量PCR（RT-PCR）检测病原体，通过S基因测序和系统发育分析解析遗传特征，并运用最大似然法（ML）构建进化树，结合Codeml软件进行选择压力分析。

研究结果

人群特征
在58,550例ARTIs患者中，HCoVs总检出率为1.55%（909例），其中HCoV-OC43占比最高（0.67%）。值得注意的是，COVID-19大流行期间检出率显著升高至2.02%（P < 0.001），可能与HCoV-NL63（2020、2022年）和HCoV-229E（2021年）的交替流行周期相关。

季节分布
突破传统认知的是，HCoVs在北京呈现夏季流行特征（7-10月），与流感等冬季高发病原体形成鲜明对比。其中HCoV-229E和HCoV-NL63呈现两年周期交替流行：HCoV-229E在奇数年（2015、2017等）暴发，而HCoV-NL63主导偶数年（2016、2018等）。

易感人群
≥60岁老年人检出率最高（1.85%），其次为≤5岁儿童（1.48%）。HCoV-229E在老年人中检出率显著（0.61%），且与重症社区获得性肺炎（sCAP）强烈相关（P=0.001），提示其临床危害被低估。

遗传进化
S基因系统发育分析揭示：HCoV-OC43在2018年后由Group I转变为Group K主导；HCoV-229E形成独立新谱系，携带T91I等7个高频突变位点。选择压力分析显示所有HCoVs均受负选择压力，但HCoV-229E新谱系存在16个正选择位点（如314位点）。分子钟分析表明HCoV-229E进化速率为7.64×10^?4替换/位点/年，最近共同祖先（tMRCA）可追溯至1960年代。

讨论与意义
这项研究首次系统揭示北京地区HCoVs的独特流行规律：夏季高发、交替流行、老年易感。HCoV-229E新谱系的出现及其与sCAP的关联，提示需加强高危人群监测。研究创新性发现NPIs未显著改变HCoVs流行周期，但揭示了冠状病毒S蛋白的持续变异潜力。发表于《International Journal of Infectious Diseases》的这项成果，为建立"冠状病毒变异预警系统"提供了关键科学依据，尤其对预测SARS-CoV-2等新发冠状病毒的流行趋势具有重要参考价值。