编辑推荐：
为解决难溶性药物（PWSD）口服生物利用度低的问题，研究人员以桂利嗪为模型药，探究过饱和、脂肪酶抑制及沉淀抑制对 IIIb 型脂质制剂（LBFs）体内吸收的影响。发现过饱和 IIIb 型 LBFs 显著提升 AUC0-24h和 Cmax，脂肪酶抑制影响小，Soluplus? 未提升暴露。为 LBFs 设计提供依据。
在药物研发领域，难溶性药物（PWSD）的口服生物利用度低一直是困扰研究者的难题。这类药物以传统片剂或胶囊形式给药时，常因溶解不足导致疗效不稳定。脂质制剂（LBFs）作为一种有效解决方案，通过将药物溶解于脂质、表面活性剂和助溶剂中，可改善药物的溶解和吸收。然而，不同类型 LBFs 的性能差异显著，尤其是 IIIb 型 LBFs，其高亲水性使其在胃肠道中易发生药物沉淀，且过饱和状态的稳定性、消化过程的影响等关键问题尚未完全明确。
为深入探究这些问题，国外研究机构的研究人员开展了关于桂利嗪（一种难溶性弱碱药物，log P 5.6）在 IIIb 型 LBFs 中体内吸收的研究。该研究发表在《International Journal of Pharmaceutics》，旨在明确过饱和状态、脂肪酶抑制及沉淀抑制剂对药物吸收的影响，为 IIIb 型 LBFs 的优化提供科学依据。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 溶解度测定：在模型 IIIb 型 LBFs 中测定桂利嗪在不同温度（20°C、37°C、60°C）下的溶解度，考察添加沉淀抑制剂 Soluplus? 的影响。
- 体内药代动力学评价：以雄性 Sprague-Dawley 大鼠为模型，分组给予不同处理的 IIIb 型 LBFs（过饱和 / 非过饱和、含 / 不含 Soluplus?、含 / 不含脂肪酶抑制剂奥利司他），测定血浆药物浓度，计算 AUC0-24h、Cmax等参数。
- 统计分析：采用 Student t 检验、单因素方差分析（ANOVA）及多元线性回归模型，评估各因素对药代动力学参数的影响。
3.1 溶解度研究
结果表明，桂利嗪在 IIIb 型 LBFs 中的溶解度随温度升高而增加，60°C 时添加 Soluplus? 的制剂溶解度显著提高（74.7 mg/mL vs 59.7 mg/mL），过饱和潜力（60°C/37°C 溶解度比）达 1.95（含 Soluplus?）和 1.52（不含）。这提示过饱和技术可显著提升药物载量，但 Soluplus? 的增溶作用仅在高温下明显。
3.2 体内药代动力学评价
- 过饱和的影响：过饱和 IIIb 型 LBFs 的 AUC0-24h较非过饱和组显著增加 58-124%，Cmax增加 26-82%。剂量归一化后，AUC0-24h差异消失，但 Cmax仍倾向于更高，表明过饱和主要通过增加给药剂量提升暴露，而非改善吸收效率。
- 脂肪酶抑制的影响：无论是否过饱和，添加脂肪酶抑制剂奥利司他对 AUC0-24h无显著影响，但过饱和制剂的 Cmax在抑制脂肪酶时增加 38%。这可能与 IIIb 型 LBFs 的自乳化特性有关，其药物吸收对脂质消化依赖较低。
- 沉淀抑制剂的影响：添加 Soluplus? 未显著提升药物暴露，反而在部分组中导致 AUC0-24h和 Cmax下降。推测与桂利嗪在消化后形成无定形沉淀（可快速再溶解）有关，导致沉淀抑制剂作用有限。
3.3 多元线性回归分析
模型显示，过饱和状态是影响 AUC0-24h的主要因素，而 Soluplus? 的添加无显著益处，甚至可能轻微降低暴露。脂肪酶抑制与过饱和的交互作用对 Cmax有一定影响，但整体效应较弱。
结论与讨论
本研究证实，过饱和 IIIb 型 LBFs 可显著提升桂利嗪的体内暴露，其优势主要源于药物载量的增加而非吸收机制的改善。脂肪酶抑制对该类制剂的影响较小，凸显了 IIIb 型 LBFs 自乳化特性在药物吸收中的主导作用。尽管 Soluplus? 在体外可增加溶解度，但其在体内未表现出抑沉淀优势，提示沉淀抑制剂的效果可能依赖于药物沉淀形式（晶形 vs 无定形）及制剂组成。
该研究为 IIIb 型 LBFs 的设计提供了关键 insights：过饱和技术是提升载药量的有效策略，而脂肪酶活性波动对制剂性能影响有限，可降低对患者间消化功能差异的敏感性。此外，沉淀抑制剂的应用需结合药物特性（如沉淀倾向和形式）谨慎评估。研究结果进一步丰富了 LBFs 分类体系的应用数据，为难溶性药物制剂开发提供了重要参考，尤其是在需要高剂量给药的临床前毒理学研究中，过饱和 IIIb 型 LBFs 展现了显著潜力。
