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为解决听力损失（HL）防治难题，研究人员开展甘草酸（GA）抗 HL 研究。发现 GA 可减轻顺铂（CDDP）等诱导的氧化应激与炎症，保护毛细胞。其胶束制剂提升口服生物利用度，为 HL 预防提供新策略。
听力损失作为全球重大健康挑战，影响超 15 亿人，主要因耳毒性药物（如顺铂 CDDP、氨基糖苷类抗生素）、噪音、糖尿病等导致耳蜗毛细胞损伤。现有治疗手段有限，如耳蜗植入或助听器，而全身性皮质类固醇治疗副作用显著，FDA 批准的硫代硫酸钠虽能治疗 CDDP 诱导的听力损失，却会螯合 CDDP 影响抗肿瘤疗效，因此亟需安全有效的新型预防药物。
广东药科大学的研究人员聚焦药食同源的甘草活性成分 —— 甘草酸（GA），开展其在听力损失预防中的作用及机制研究。研究发现，GA 通过抑制氧化应激和炎症反应，对多种因素诱导的听力损失具有显著保护作用，且其创新开发的无载体胶束制剂显著提升了口服生物利用度，为听力损失的临床预防提供了极具潜力的新方案。该研究成果发表在《International Journal of Pharmaceutics: X》。
研究主要采用以下关键技术方法：利用斑马鱼构建毛细胞损伤模型（包括 GM、CDDP、噪音、糖尿病诱导模型），通过荧光染色（DASPEI、DAPI、DCFH-DA、AO）和定量 RT-PCR 检测氧化应激、炎症及凋亡相关指标；在豚鼠模型中对比鼓膜注射与口服给药的效果，通过听觉脑干反应（ABR）检测听力阈值，评估毛细胞存活率；采用薄膜分散法制备 GA 胶束，优化制备参数（如投料比、温度等），并通过高效液相色谱（HPLC）、动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）等技术表征胶束的载药效率、粒径及稳定性；运用分子动力学模拟分析 GA 与姜黄素（Cur）的自组装机制；通过血药浓度测定（PAMPA 模型、药代动力学分析）评估胶束的口服生物利用度，同时通过 H&E 染色、血清生化指标检测等分析胶束的生物相容性。
3.1 甘草酸对斑马鱼毛细胞损伤的保护作用
在 GM、CDDP、噪音、糖尿病诱导的斑马鱼毛细胞损伤模型中，GA 均表现出显著保护作用。10μM GA 可显著增加 GM 或 CDDP 处理后毛细胞的线粒体（DASPEI 染色）和细胞核（DAPI 染色）荧光面积，减少细胞凋亡（AO 染色）。25μM GA 可减轻噪音和糖尿病模型中的毛细胞损伤，其机制与抑制活性氧（ROS）生成、下调氧化应激相关基因（CAT、SOD1）和凋亡基因（CASP3）表达有关。
3.2 甘草酸的抗氧化与抗炎活性
GA 可显著降低 GM 和 CDDP 模型中 ROS 水平（DCFH-DA 荧光强度），抑制中性粒细胞（Tg (lyz:eGFP) 转基因斑马鱼）在损伤部位的聚集，减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌。RT-PCR 显示，GA 下调炎症和氧化应激调控相关基因（STAT3、AKT1）的 mRNA 表达，揭示其通过多通路发挥保护作用。
3.3 甘草酸在豚鼠模型中的保护效果
在 GM 和 CDDP 诱导的豚鼠听力损失模型中，鼓膜注射 GA 可显著降低 ABR 阈值（约 25dB），保护外毛细胞（OHCs）完整性（存活率超 95%），而口服 GA 效果甚微，提示其口服生物利用度不足。
3.4 甘草酸胶束的制备与表征
通过薄膜分散法优化制备的 GA 胶束（投料比 GA:Cur=5:1，温度 40℃）粒径约 70nm，载药效率超 80%，稳定性良好。分子动力学模拟显示，GA 与 Cur 通过氢键和 π-π 堆积自组装成稳定胶束结构，无需额外载体材料。
3.5 胶束增强口服生物利用度
口服 GA 胶束可显著降低 CDDP/GM 诱导的豚鼠 ABR 阈值，保护毛细胞。药代动力学显示，胶束组 GA 和 Cur 的血药浓度峰值（Cmax）分别为游离药物组的 2.4 倍和 5.3 倍，曲线下面积（AUC0-12h）显著增加。此外，胶束不影响 CDDP 的抗肿瘤活性，且对肝、肾具有保护作用，安全性良好。
结论与讨论
本研究首次证实 GA 对多种因素诱导的听力损失具有广谱保护作用，其机制与抑制氧化应激、炎症和凋亡相关。创新开发的无载体胶束制剂通过自组装策略显著提升 GA 的口服生物利用度，克服了传统口服给药的局限性。该制剂不仅保留了 GA 的耳保护活性，还兼具肝肾保护作用，且不干扰 CDDP 的抗肿瘤疗效，为临床口服预防听力损失提供了安全有效的新选择。研究结果拓展了药食同源中药在现代医学中的应用，为天然药物的剂型创新和听力损失防治开辟了新方向。未来可进一步探索胶束的体内分布机制及长期安全性，推动其临床转化。
