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本综述聚焦儿童及青少年立体定向放射治疗（SRT），对比成人数据，探讨立体定向体部放疗（SBRT）与立体定向放射外科（SRS）的成人证据在儿童癌症中的应用，分析儿科特异性证据、指南，展望研究方向。
儿童和青少年立体定向放射治疗：成人治疗模式的适用性探讨
引言
癌症寡转移状态的发现使播散性恶性肿瘤患者可通过对所有病灶进行局部控制治疗以实现治愈意图。然而，儿童癌症常具有恶性组织学特征，即使在分期时看似局限性病变，也常存在系统性微转移疾病。例如尤文肉瘤或横纹肌肉瘤，治疗通常需要强化化疗联合手术或放疗进行局部控制。这与某些类型的成人癌不同，后者可能仅通过局部控制治疗即可治愈。此外，与成人癌患者不同，许多常见儿童恶性肿瘤，如肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、尤文肉瘤和横纹肌肉瘤，需要标准治疗，即使对化疗有反应，在可行且无过度病态的情况下，通常也包括对所有初始受累转移部位的局部治疗。尽管转移灶切除术长期以来被认为是治疗特定儿童癌症（如骨肉瘤肺转移）的有效方法，但消融性局部治疗（如 SBRT）在其他类型转移性儿童癌症中的广泛应用滞后于成人癌症，且前瞻性数据相对较少。由于担心放疗对儿童的晚期效应，儿科肿瘤学领域历来更多依赖化疗和手术，相对避免对儿科患者使用放疗，这导致儿科患者中关于放疗和新型放疗技术的前瞻性数据相对缺乏。
对于年轻患者，SBRT 具有许多潜在的临床和剂量学优势，包括减少全身治疗的干扰、放疗后恢复更快、剂量下降更陡峭以保护正常组织，以及增加生物有效剂量（BED），这可能克服放射抵抗性组织学。在脑部，立体定向放疗通常称为立体定向放射外科（SRS）。在低收入和中等收入国家，短程立体定向放疗还可减少直线加速器的使用，提高治疗依从性，并降低儿科癌症负担高且放疗可及性有限地区的患者成本。儿童癌症的独特之处在于，对放射敏感的组织学类型的转移灶也可采用常规分次放疗，包括肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和一些放射敏感的骨肉瘤（尤文肉瘤）。然而，如上所述，对于患有转移性疾病、局部复发性疾病、寡转移性疾病以及与全身治疗联合进行转移灶巩固治疗的儿童和青少年，立体定向放疗与常规分次放疗相比具有潜在用途和优势。
本综述概述了成人立体定向放疗的文献，重点探讨如何将这些数据应用于儿童。然后讨论了关于儿童和青少年颅外和颅内肿瘤立体定向放疗的现有前瞻性和回顾性证据，最后总结了未来的研究方向。
如何应用成人文献？
立体定向体部放疗（SBRT），又称立体定向消融体部放疗（SABR），是指使用聚焦、高度适形的低分割放疗，以消融意图对肿瘤进行局部治疗，通常在 5 次或更少的分次内完成，并结合高分辨率成像进行靶区勾画和每日图像引导。由于快速增殖肿瘤（α/β～10）的放射生物学优势在于应用小剂量每日分次，同时最小化缓慢反应正常组织（α/β～2 至 3）的长期副作用，因此传统上不赞成对年轻患者使用每日分割剂量大于 2 Gy 的改变分次方案。因此，大多数儿童癌症的分次设定为每天 1.8 Gy 或更少，儿童霍奇金淋巴瘤的放疗为每天 1.5 Gy。然而，放疗技术的进步通过现代高度适形计划减少了正常组织剂量，而新出现的成人数据支持 SBRT 作为治疗转移性疾病的有效方法。
在成人患者中，Palma 等人发表了一项具有里程碑意义的 II 期随机对照研究（SABR-COMET），研究对象为原发肿瘤得到控制且有多达 5 个寡转移灶的患者。患者被随机分配至标准治疗组（根据标准姑息治疗指征，对引起症状或有即将出现局部问题风险的特定部位进行姑息性放疗，10 次给予 30 Gy）或 SBRT 治疗所有病灶组。随着随访时间的延长，接受 SBRT 治疗的患者无进展生存期和总生存期更佳，且该研究中的立体定向放疗具有成本效益。在另一项针对 5 个或更少寡进展性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）或乳腺癌患者的类似研究中，对转移灶进行 SBRT 显示 NSCLC 患者的无进展生存期获益，但乳腺癌患者无获益。这些研究引发了人们对寡转移状态是否存在于儿童中、哪些肿瘤类型可能存在寡转移状态，以及 SBRT 是否可有效治疗或潜在治愈寡转移性儿童癌症的兴趣。
Timmerman 于 2008 年创建了所谓的 “Timmerman 表格”，为成人肿瘤学家提供了 SBRT 中危险器官（OAR）安全剂量的实用指导，这些 OAR 建议后来得到更新。美国医学物理学家协会（AAPM）也进行了全球努力，总结了低分割放疗安全递送的数据，称为 HyTEC（临床中高剂量每分次、低分割治疗效果），为肿瘤学家提供了 SBRT 和 SRS 的指导。需要仔细遵守剂量指导；在 SABR-COMET 研究中，接受 SBRT 的成人患者有 29% 的≥2 级毒性发生率，66 例患者中有 3 例死亡至少可能归因于 SBRT。尽管最近完成了 PENTEC（临床中的儿科正常组织效应）工作，但儿童低分割放疗尚无相应的 OAR 指南。因此，在获得此类儿科特异性数据之前，使用从成人文献中得出的剂量指导是一种合适但不完美的替代方案。
颅外立体定向放疗
尽管成人研究改变了实践并巩固了 SBRT 在许多转移性癌症患者中的作用，但其在儿科癌症中的适用性尚不清楚，仍需提出假设。患有寡转移性癌症的儿童更类似于可从转移灶消融性放疗中获得生存益处的成人肺癌患者，还是更类似于可能不存在寡转移状态的成人乳腺癌患者？在本节中，我们将呈现评估儿童癌症患者 SBRT 的数据，然后讨论儿科 SBRT 的特定计划考虑因素。
前瞻性和回顾性数据均支持 SBRT 在儿童和青少年中的安全性和局部疗效。Singh 等人对儿童 SBRT 研究进行了全面的 Meta 分析，评估了 9 项研究，涉及 142 例患者和 217 个治疗病灶。最常见的病灶部位是脊柱或椎旁（83 个病灶）、非脊柱骨（72 个病灶）和肺（53 个病灶），最常见的组织学类型是骨肉瘤（45 例患者）、尤文肉瘤（43 例患者）、其他软组织肉瘤（20 例患者）和神经母细胞瘤（10 例患者）。值得注意的是，他们发现生物有效剂量（BED，α/β=10）每增加 10 Gy10，SBRT 后 2 年的局部控制率提高 5%。对肺病灶进行立体定向放疗是可行的。在一项双机构回顾性研究中，与骨转移灶相比，接受 SBRT 治疗的软组织病灶局部控制较差，这可能是由于需要考虑附近内脏 OAR 的剂量限制。在 47 例因转移灶出现症状的患者中，62% 的患者在 SBRT 后临床改善。
一项前瞻性、多机构 II 期研究提供了支持 SBRT 在患有播散性肉瘤骨转移的儿童和青少年中的关键数据。在该试验中，14 例患者接受了 40 Gy 分 5 次对 37 个骨转移灶的治疗。该研究的一个关键发现是，接受 SBRT 治疗所有病灶（称为 “完全巩固”）的患者与仅接受部分转移灶 SBRT 治疗（“部分巩固”）的患者相比，无进展生存期和总生存期更佳。该数据的局限性包括评估的患者数量少，仅考虑 SBRT 治疗骨部位（软组织转移灶不符合条件），以及完全巩固与部分巩固的比较是非随机、未计划的事后分析。
尽管表 1 中呈现的研究具有良好的局部控制概率，但 SBRT 后远处进展的风险非常高（1 年无进展生存率低于 30%）。因此，目前尚不清楚有多少儿童可以通过 SBRT 治愈，如成人中有时所见；例如，SABR-COMET 的 5 年无进展生存率为 17%。这可能是由于儿童癌症（如尤文肉瘤和横纹肌肉瘤）在病程中常发生微转移扩散。对于接受 SBRT 治疗的儿童，尽管 1 年无进展生存率较低，但 1 年总生存率为 75%，这强调了全身治疗在控制 SBRT 后远处复发后疾病的重要性。还需要记住的是，一般来说，儿科癌症的一线治疗通常包括非常强化的全身治疗，与接受比儿童更少强化全身治疗的成人患者相比，在该治疗后复发的患者可能具有生物学上更不利的疾病。
儿童 SBRT 的应用存在广泛的异质性。欧洲儿科肿瘤学会（SIOPE）对欧洲 20 个儿科中心进行了调查。大多数中心（>65%）同意儿童转移性疾病可以治愈性意图进行治疗。一半的受访中心没有将转移性病灶的最大数量作为治愈性或姑息性治疗意图的阈值。在使用 SBRT 的组中，没有达成推荐的剂量分次方案；方案范围从 16-50 Gy 分 1-7 次。国家儿科癌症基金会的指南建议，对于大小小于 5 cm 的骨或软组织尤文肉瘤或横纹肌肉瘤转移灶，SBRT 剂量为 30-40 Gy 分 5 次。
SBRT 在儿童中的计划考虑因素
对于寻求合适 SBRT 剂量指导的儿科放射肿瘤学家，可以从过去和当前的前瞻性研究中获取指导。Elledge 等人和儿童肿瘤组（COG）的研究均使用了剂量绘画技术，即大体肿瘤体积（GTV）接受的剂量高于几何计划靶体积（PTV）。一般来说，放射敏感性较高的肿瘤组织学类型（如横纹肌肉瘤）建议接受较低剂量，而放射抵抗性组织学类型（如骨肉瘤）可能受益于较高剂量。一项系列研究的数据表明，放射敏感性肉瘤在接受 BED（α/β=3）≥95 Gy 治疗时，局部控制具有显著优势。对于先前在计划进行肺部 SBRT 的区域接受过 15 Gy 全肺放疗（WLRT）的患者，需要特别考虑；COG 研究将肺转移灶 GTV 和 PTV 的处方剂量降低 5 Gy。例如，对于化疗后未达到影像学完全缓解的横纹肌肉瘤和肺转移患儿，患者将接受 10 次 15 Gy 的 WLRT，然后对转移灶 GTV 给予 30 Gy 分 5 次，对转移灶 PTV 给予 25 Gy 分 5 次。
尽管上述 Timmerman 指南或美国医学物理学家协会 SBRT 任务组 101 报告可能是一个有用的起点，但尚不清楚如何针对儿童修改正常组织限制，甚至是否需要修改。初始系列对 18 岁以下患者或同时接受化疗的患者使用正常组织耐受性降低 10%；其他系列建议化疗应暂停 2 周。在考虑对经过大量预处理或正在接受同时治疗的患者进行 SBRT 时，多学科讨论和仔细的质量保证至关重要。
SBRT 靶区体积的勾画尚无标准方法。具体而言，鉴于靶区解剖位置的异质性和肿瘤类型的放射敏感性，关于是否需要临床靶区体积（CTV）扩展尚无明确指南。对于化疗后的骨靶区，可考虑 COG 方法，即大体靶区体积等于化疗后体积加上化疗前骨异常，CTV 为 1 cm 解剖约束的体积扩展。成人非脊柱骨转移的 CTV 国际共识指南可用于完整骨转移，脊柱放射外科靶区体积勾画的国际指南也可用于完整脊柱转移。然而，年轻患者的靶区体积可能复杂，某些特征如硬膜外疾病、椎旁疾病、大靶区体积和软组织疾病可能因靶区勾画挑战而使患者面临更高的失败风险。建议在可用时使用多种成像方式，如 CT、代谢成像（PET）和 MRI。在骨骼未成熟的儿童中，放射肿瘤学家应尽可能避免骨骺生长板，尽管应避免肿瘤覆盖不足。
颅内立体定向放疗
自 20 世纪 50 年代发明专用钴 - 60 平台以来，成人患者在良性 / 功能性疾病和恶性肿瘤的颅内 SRS 方面已有广泛的 published 经验。放射外科最初旨在提供与传统手术治疗相比疗效相当或更好且毒性更低的放疗。目前存在几种技术平台可用于进行颅内放射外科，包括固定头架和基于面罩的无框架技术，可进行单次或多分次治疗。
鉴于成人中支持颅内放射外科有效性和安全性的大量证据，在过去几十年中，放射外科在儿科患者群体中用于良性和恶性疾病的应用日益增加。考虑到限制辐射野大小和脑实质剂量的愿望，颅内放射外科的潜在适应症、剂量学优势和后勤便利性对儿科患者群体特别有吸引力。限制脑剂量可降低该脆弱且发育中的患者群体的晚期毒性风险，如神经认知和神经激素损害，以及继发性恶性肿瘤。成人中放射外科后继发性肿瘤的风险较低，估计 10 年为 0.045%，但需要更长的随访和儿科特异性 SRS 风险数据。
大多数成人研究使用单次分割 SRS，尽管对于最大直径超过 3 cm 的较大原发性和转移性肿瘤，越来越多地使用 3-5 次分割的放射外科。同样，大多数儿科数据来自使用单次分割 SRS 的研究。尽管年轻患者的数据有限，但最近一项儿科颅内放射外科的 Meta 分析可能有助于指导儿科放射肿瘤学家在儿童中适当使用 SRS，并为国际立体定向放射外科协会（ISRS）实践指南提供了信息。在本节中，我们将概述儿童放射外科的适应症，包括恶性肿瘤、脑转移和良性颅内病变，并在有数据的情况下提供特定组织学的支持文献、肿瘤控制概率和毒性。
原发性恶性脑肿瘤
常见的儿科原发性颅内恶性脑肿瘤包括神经胶质瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤。这些肿瘤的最佳初始治疗需要多学科方法，通常包括肿瘤的最大安全切除，然后进行风险分层的常规放疗和全身治疗。常规分次放疗的靶区体积可能包括肿瘤床（如神经胶质瘤或局限性室管膜瘤）或全颅脊髓轴（如髓母细胞瘤）。治疗可根据患者年龄、疾病分期和分子病理学进行调整。鼓励参加临床试验。
SRS 在儿童原发性脑肿瘤的前期管理中的作用尚未得到充分研究。在初始宽野放疗（例如高危髓母细胞瘤的 CSI 或颅内生殖细胞肿瘤的全脑室放疗）的情况下，后续推量放疗是否可以用 SRS 而不是常规分次放疗来实施仍是一个悬而未决的问题。这类似于成人中全脑放疗后对脑转移瘤进行 SRS，或对非典型脑膜瘤进行初始宽野放疗后对大体疾病进行 SRS。然而，在前期设置中应用 SRS 推量之前，需要不同颅内组织学的前瞻性安全性和有效性数据。
虽然 SRS 通常不作为初始疾病管理的一部分，但在复发或难治性情况下的应用日益增加。这种实践模式反映了成人肿瘤治疗中 SBRT 和 SRS 的增加。大多数患有这些原发性恶性肿瘤的儿科患者已经接受过常规分次放疗。即使是接受更有限野部分脑放疗的患者，治疗也可能包括大量正常脑实质，附近的危险器官如脑干、视神经、垂体或耳蜗可能已经接受了常规接受的器官限制剂量的辐射。因此，向复发性疾病提供高度适形放射外科的技术能力在这个预处理患者群体中提供了潜在的治疗和剂量学优势。与放射外科相关的毒性风险取决于先前的治疗，并且可能因特定的同时或先前的全身治疗或先前的常规放疗而增加。在复发情况下使用 SRS 的局部控制概率已报道用于儿科神经胶质瘤（60-100%）、髓母细胞瘤（50-70%）和室管膜瘤（30-90%）。放射外科也可用于治疗其他较不常见的原发性恶性肿瘤，如带有多层玫瑰花结的胚胎性肿瘤（ETMR）、非典型畸胎样横纹肌样肿瘤（ATRT）和原发性颅内生殖细胞肿瘤，主要在复发或难治性情况下伴有持续性有限体积残留颅内疾病。
Murphy 等人对评估接受 SRS 治疗的儿科患者的研究进行了全面的 Meta 分析。他们确定了 68 项研究，包括 400 名接受良性和恶性肿瘤以及动静脉畸形（AVM）治疗的儿童。他们没有发现任何因素（年龄、性别、剂量、肿瘤大小或先前治疗）与这些肿瘤的放射外科局部控制相关，这可能与患者数量少有关。ISRS 指南指出，尽管数据有限，但 SRS 可在复发时考虑。理论上担心低分割再照射中使用的大剂量每分次可能导致毒性增加（如放射性坏死），但 PENTEC 对 17 项研究（其中 11 项包括接受单次分割或低分割 SRS 再照射的患者）的综述未发现再照射的分次大小与坏死风险之间的关联。
颅外肿瘤的脑转移
在成人中，放射外科最常见的适应症是治疗颅外原发性肿瘤（如黑色素瘤、肺癌和乳腺癌）的脑转移。儿童颅外原发性恶性肿瘤的类型和发病率不同，包括肉瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和颅外生殖细胞肿瘤。与成人一样，放射外科在儿童脑转移患者中的应用也可有效实现良好的局部控制结果。在缺乏儿科特异性剂量指南的情况下，采用成人 SRS 治疗转移性疾病的剂量是合理的。然而，接受 SRS 治疗的脑转移儿童仍有很高的后续远处失败风险。与成人患者群体类似，放射外科的一个优点是在治疗有限数量的脑转移灶时脑积分剂量最小。此外，放射外科对全身治疗的干扰最小。患有脑转移的儿童通常还患有颅外疾病，需要积极的全身治疗，由于协同毒性问题，可能无法与延长的
