基于固体分散技术的高载药量长效咪达那新透皮贴剂的开发

本研究针对咪达那新片剂治疗膀胱过度活动症(OAB)需频繁给药导致患者依从性差的问题，通过无定形固体分散(ASD)技术开发长效透皮贴剂(LAITP)。采用PVP抑制药物结晶并提升载药量，结合三元相图优化配方，证实LAITP具有3个月稳定性及优于市售片剂(Staybla?)的药代动力学特性，为OAB患者提供无创、长效治疗新选择。

　　

膀胱过度活动症(OAB)困扰着全球10%-15%的中老年人，表现为尿急、尿频和夜尿增多，严重影响生活质量。咪达那新(IMI)作为一线治疗药物，虽能有效抑制膀胱逼尿肌的M₃受体，但现有片剂(Staybla?)需每日两次服药且疗程长达3-6个月，患者依从性差。更棘手的是，饮水服药可能加剧排尿需求，形成治疗悖论。传统透皮贴剂虽能规避这一问题，但面临药物结晶和皮肤渗透屏障的双重挑战。

为突破这一困境，来自长沙晶逸制药技术有限公司支持的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表创新成果。研究人员采用无定形固体分散(ASD)技术，将IMI与聚维酮(PVP)通过氢键作用形成微球，结合化学渗透增强剂(CPE)Span 20，成功开发出载药量达5%的长效咪达那新透皮贴剂(LAITP)。通过扫描电镜(SEM)、X射线衍射(XRD)等技术证实ASD能有效抑制结晶，三元相图优化配方使贴剂兼具良好粘附性和药物释放性能。人体药代动力学研究显示，LAITP能维持稳定血药浓度，且皮肤刺激性低于市售片剂。

关键技术方法
研究采用SEM观察ASD形貌，XRD和差示扫描量热法(DSC)分析结晶状态，傅里叶变换红外光谱(FT-IR)和分子对接揭示PVP与IMI的氢键相互作用。通过三元相图优化透皮贴剂配方，并采用共聚焦拉曼显微镜确认ASD分布。稳定性测试在长期(25°C)和加速(40°C)条件下进行3个月，药代动力学研究对比LAITP与Staybla?片剂。

研究结果

1. ASD制备与表征：PVP K30与IMI以3:1比例形成的ASD微球直径28.62±8.91 μm，FT-IR证实分子间氢键是抑制结晶的关键。
2. 配方优化：含5% IMI和10% Span 20的配方穿透性最佳，三元相图显示丙烯酸压敏胶(PSA)与药物相容性良好。
3. 稳定性验证：加速试验中LAITP无结晶析出，各项指标符合药典要求。
4. 临床优势：相比片剂，LAITP血药浓度波动更小，且皮肤刺激评分低于1.5分(国际标准)。

结论与意义
该研究首次将ASD技术应用于OAB透皮治疗，突破性解决高载药量与结晶控制的矛盾。LAITP的3天给药周期显著提升依从性，其无创特性特别适合老年患者。分子机制层面，研究阐明PVP通过形成氢键网络提高IMI无定形稳定性，为其他难溶性药物透皮制剂开发提供范式。作为首个IMI长效透皮制剂，LAITP有望改写OAB治疗格局，相关技术已申请专利保护。未来可进一步探索ASD-PVP体系在其他神经系统药物递送中的应用潜力。