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为探究 ATTR 心脏淀粉样变性的心肌功能障碍机制，研究人员对患者心肌进行收缩、生化及组织学分析。发现其收缩力下降但钙敏感性增加，细胞外基质（ECM）导致的僵硬度占比更大，且微钙化增多。该研究为理解 ATTR 病理及诊疗提供新视角。
心脏是人体的 “泵血工厂”，其正常运作依赖心肌细胞的协调收缩。然而，一种名为转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的心脏疾病却在悄然侵蚀心肌的健康。ATTR 作为最常见的浸润性心肌病之一，其特征是转甲状腺素蛋白（TTR）异常解离为单体并形成纤维沉积在心肌中，引发纤维化、心室重构及舒张和收缩功能障碍。尽管近年来随着锝 - 99m 焦磷酸盐（PYP）扫描等无创检测技术的应用，ATTR 的诊断率有所提高，但人们对其在组织和肌节水平的发病机制仍知之甚少，尤其是心肌收缩功能下降与细胞内外变化的具体关联尚不明确。为填补这一知识空白，来自相关研究机构的科研团队开展了深入研究，其成果发表在《JACC: Basic to Translational Science》上，为 ATTR 的病理机制解析和临床诊疗提供了关键线索。
研究人员选取了 5 例接受心脏移植的 ATTR 淀粉样变性患者和 5 例无心血管疾病的器官捐赠者作为研究对象，获取其右心室（RV）、室间隔和左心室（LV）中壁心肌样本。主要采用了以下关键技术方法：通过机械破坏和 1% Triton 化学透化制备左心室中层心肌多细胞条，利用力传感器和电机系统测量心肌条的收缩功能，包括力 - 钙（pCa）关系、力恢复速率等；通过被动拉伸心肌条并使用高盐溶液去除细胞内成分，分别计算总僵硬度和细胞外基质（ECM）相关僵硬度；采用天狼星红（picrosirius red）染色检测心肌纤维化，刚果红（Congo red）染色确认淀粉样蛋白沉积，Von Kossa 染色观察微钙化；运用蛋白质印迹（Western blot）和磷酸亲和凝胶等技术检测肌节调节蛋白的磷酸化水平，如肌球蛋白结合蛋白 - C（MyBPC）、肌钙蛋白 I（TnI）和调节轻链（RLC）等；通过免疫印迹和考马斯亮蓝染色分析肌联蛋白（titin）异构体 N2BA 的比例及微管蛋白（tubulin）丰度。
患者特征与心肌收缩功能变化
研究发现，ATTR 患者的室间隔厚度和左心室后壁厚度显著增加，射血分数（EF）降低，但左心室内径无明显变化。与正常心肌相比，ATTR 心肌的最大和最小单位横截面积收缩力分别下降 66%，钙敏感性（pCa50）显著升高，而 Hill 系数（nH）无显著差异。进一步分析阶跃拉伸响应显示，ATTR 组的力衰减速率（krel）减慢，力再发展速率（kdf）加快，提示肌球蛋白横桥动力学发生微妙改变。
肌节蛋白磷酸化与钙敏感性机制
蛋白质磷酸化分析表明，ATTR 心肌中 MyBPC 的丝氨酸 273 和 282 位点磷酸化水平降低，TnI 的磷酸化程度显著下降，而 RLC 的磷酸化无明显变化。TnI 去磷酸化可能通过稳定肌钙蛋白 C（TnC）的钙结合状态，降低钙离子解离速率，从而提高钙敏感性，这与 ATTR 患者心肌舒张功能障碍密切相关。MyBPC 去磷酸化可能通过增加肌球蛋白头部处于超松弛状态的比例，进一步抑制收缩力。
细胞外基质与心肌僵硬度
尽管 ATTR 心肌的总被动僵硬度（Young’s modulus）低于正常心肌，但其细胞外基质（ECM）贡献的僵硬度比例显著升高。组织学显示，ATTR 心肌的纤维化程度显著增加，且室间隔与左心室的纤维化和淀粉样蛋白沉积量呈 1:1 正相关，提示室间隔活检可有效反映左心室的病理变化。此外，ATTR 心肌中肌联蛋白 N2BA 异构体比例增加，该异构体具有较低的僵硬度，可能是对 ECM 僵硬度增加的一种代偿性适应。
微钙化与诊断意义
Von Kossa 染色和图像分析显示，ATTR 心肌的微钙化程度显著高于正常心肌，且微钙化与淀粉样蛋白沉积在空间上存在共定位趋势。这一发现为 PYP 扫描在 ATTR 诊断中的高敏感性提供了组织学证据，提示微钙化可能是 PYP 示踪剂摄取增加的主要原因。
研究结论与意义
本研究首次从生物物理和生物化学角度系统揭示了 ATTR 淀粉样变性心肌的功能障碍机制：心肌收缩力下降主要归因于 ECM 扩张导致的收缩组织减少，而钙敏感性升高与 TnI 和 MyBPC 去磷酸化密切相关；尽管 ATTR 心肌总僵硬度降低，但其 ECM 僵硬度占比增加，结合心室壁增厚，共同导致限制性充盈障碍；微钙化的发现解释了 PYP 扫描的诊断价值，室间隔活检的有效性为临床诊断提供了可靠依据。这些结果不仅深化了对 ATTR 病理生理的理解，也为开发靶向 ECM 重塑、调节肌节蛋白磷酸化的治疗策略提供了新方向。未来研究可进一步探索疾病修饰药物对心肌组织和肌节功能的改善作用，推动 ATTR 治疗的临床转化。
