综述：胫前黏液性水肿的病理生理学和治疗进展：文献综述

这篇综述全面总结了胫前黏液性水肿（PTM）的病理机制与治疗进展，重点探讨了糖皮质激素（如曲安奈德）、新型靶向药物（如IGF-1R拮抗剂teprotumumab、JAK抑制剂）及非药物干预（如减压物理疗法）的临床证据。文章指出PTM与Graves病（GD）和甲状腺眼病（TED）共享IGF-1R/TSHR信号通路，强调早期干预和个体化治疗的重要性，同时呼吁更多高质量研究验证新兴疗法。

　　

引言

胫前黏液性水肿（PTM）是一种罕见的自身免疫性甲状腺疾病（AITD）皮肤表现，主要与Graves病（GD）相关，年发病率约1/10万。其典型特征为下肢真皮层黏多糖（尤其是透明质酸）沉积，临床可表现为非凹陷性水肿、硬化斑块或罕见的象皮肿形态。值得注意的是，90%的PTM患者伴随甲状腺眼病（TED），且两者共享TSHR和IGF-1R信号通路异常激活的病理机制。

临床分型

PTM的形态学变异包括：非凹陷性水肿（43.3%）、蜡样硬化斑块（27%）、结节（18.5%）及象皮肿（2.8%）。象皮肿型可导致严重功能障碍，患者皮肤呈现橙红色"橘皮样"纹理，甚至影响行走能力。

核心病理机制

TSHR与IGF-1R的共舞
GD患者中，CD34⁺纤维细胞过度表达TSHR，而IGF-1R与TSHR形成功能性复合物，协同激活下游信号。研究发现，PTM患者血清TSHR刺激抗体水平显著升高，且IGF-1R在胫前皮肤成纤维细胞中的表达量较健康对照增加3倍。体外实验证实，IGF-1R抑制剂可阻断透明质酸合成，这为teprotumumab的应用提供了理论基础。

免疫细胞的作用
Th1/Th2细胞在病变组织中浸润，其中Th1主导活动期炎症，Th2则促进晚期纤维化。B细胞产生的自身抗体通过持续激活成纤维细胞，导致黏多糖沉积和真皮层水肿。

治疗策略全景

一线疗法：糖皮质激素

• 局部用药：0.05%丙酸氯倍他索封包治疗6个月可使78%患者改善，3.6年随访显示完全缓解率高达45%。
• 病灶内注射：曲安奈德（10 mg/mL）每周注射5 mL，持续8周，对结节型有效率90%，但象皮肿型几乎无效。早期干预（病程<6个月）患者缓解率提高30%。

突破性靶向治疗

• teprotumumab：8例接受标准疗程（10→20 mg/kg，q3w×8）的PTM患者中，80%实现>50%病灶消退，4例完全缓解。有趣的是，3例合并TED患者出现"眼-皮同步改善"现象。
• JAK抑制剂：tofacitinib（10 mg/d）在2例难治性PTM中使结节面积缩小60%，且未出现血栓等不良反应。

冷门但有效的选择

• 奥曲肽：200 μg/d病灶内注射通过抑制IGF-1信号，使1例患者获得9年无复发生存。
• 利妥昔单抗：淋巴瘤方案（375 mg/m²×4周）治疗5/8例患者，表现为瘙痒减轻和肢体周径缩小5-8 cm。

争议与展望

尽管机械压力学说认为创伤部位易发PTM，但皮肤移植实验显示供/受体部位均可出现病变，提示全身因素主导。未来研究需聚焦：

1. IGF-1R/TSHR复合物的精确调控机制
2. 新型生物制剂（如IL-17抑制剂）的潜在价值
3. 长期随访数据验证teprotumumab的耐久性

结语

PTM治疗已从单纯的免疫抑制迈向精准靶向时代。临床决策应综合评估病灶形态、病程阶段及共病情况，在传统激素基础上阶梯式引入新型疗法。建立国际多中心注册研究将是解决当前证据碎片化的关键路径。