靶向肠-肝轴的新型联合疗法：熊去氧胆酸联合双歧杆菌治疗慢性乙型肝炎的机制与临床价值

慢性乙型肝炎(CHB)现有疗法功能性治愈率低，亟需新策略。福建医科大学附属第一医院团队发现血清熊去氧胆酸(UDCA)和肠道双歧杆菌在CHB患者中显著降低，通过临床前模型和22人临床试验证实，UDCA(250mg bid)联合双歧杆菌(2g bid)治疗2个月可显著降低HBV DNA(77%)和HBsAg(15%)，通过增强CD8+T/NK细胞功能实现协同抗病毒效应，为CHB治疗提供安全有效的新选择。

　　

慢性乙型肝炎(CHB)影响着全球近3亿人，现有干扰素和核苷类似物疗法难以实现功能性治愈，多数患者需终身服药。这一临床困境的核心在于病毒持久感染与宿主免疫应答失衡的双重挑战。近年来，肠-肝轴调控成为肝病研究热点，但能否通过调节肠道菌群-胆汁酸(BA)互作治疗CHB仍是未解之谜。

福建医科大学附属第一医院团队在《JHEP Reports》发表的研究给出了突破性答案。研究人员首先通过多组学分析发现，CHB患者血清中熊去氧胆酸(UDCA)水平显著降低，肠道双歧杆菌丰度急剧减少。机制研究表明，UDCA作为法尼醇X受体(FXR)拮抗剂，可抑制HBV复制；而双歧杆菌能调节胆汁酸代谢并增强免疫细胞功能。基于这些发现，团队设计了一项创新性临床研究，采用UDCA(250mg bid)联合双歧杆菌(2g bid)的2个月治疗方案，结果显示该联合疗法使HBV DNA降低77%，HBsAg下降15%，显著优于单药治疗。

关键技术包括：1) 质谱分析CHB患者与健康对照的胆汁酸谱；2) 16S rRNA测序检测肠道菌群；3) rAAV8-1.3HBV构建的小鼠持续感染模型；4) 22例初治CHB患者的准实验设计临床研究。

【血清UDCA在CHB患者中显著降低】
通过分析GSE118295和GSE83148数据集，发现HBV感染上调胆汁酸合成相关基因。在468例CHB患者中，总胆汁酸(TBA)升高者病毒载量更高。质谱显示UDCA是CHB患者下降最显著的胆汁酸(p<0.001)。

【UDCA在体外和体内抑制HBV复制】
体外实验显示UDCA处理使HepG2.2.15细胞的HBeAg和HBV DNA降低最显著。小鼠模型中，UDCA治疗4周使血清HBeAg降低25%，HBV DNA减少90%，并上调T/NK细胞相关通路基因。

【CHB患者双歧杆菌丰度降低】
16S rRNA测序显示CHB患者双歧杆菌丰度显著降低(p=0.018)，而拟杆菌属增加。双歧杆菌丰度与粪便UDCA水平呈正相关，与血清HBeAg负相关。

【双歧杆菌体内抑制HBV复制】
HBV感染小鼠给予双歧杆菌6周后，血清HBsAg降低71%，CD8⁺T细胞比例增加，NK细胞分泌更多干扰素-γ(IFN-γ)。

【TCA处理降低体内双歧杆菌丰度】
HBV感染小鼠的肠道拟杆菌属增加，而胆汁酸TCA处理可特异性减少双歧杆菌丰度，揭示TCA-双歧杆菌轴的调控机制。

【UDCA增加肠道益生菌】
UDCA处理使HBV感染小鼠的小肠乳杆菌和大肠双歧杆菌丰度显著增加，KEGG分析显示初级胆汁酸生物合成通路下调。

【联合治疗改善CHB患者指标】
临床研究显示，UDCA+双歧杆菌组ALT显著降低(p<0.01)，HBV DNA减少77%，pgRNA下降59%。单药治疗仅部分有效，凸显联合优势。

【增强CD8⁺T/NK细胞功能】
联合治疗使NK细胞抑制性受体NKG2A降低40%，PD-1表达减少46%，CD8⁺T细胞颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ分泌增加(p<0.05)。

这项研究首次证实靶向肠-肝轴的联合疗法可通过"胆汁酸-菌群-免疫"三重调控抑制HBV。UDCA与双歧杆菌形成正向循环：UDCA促进双歧杆菌定植，而双歧杆菌又将CDCA转化为UDCA。临床转化价值在于，该方案采用已获批药物，安全性高且成本低廉，为CHB功能性治愈提供新思路。特别值得注意的是，该治疗使免疫检查点分子NKG2A和PD-1表达减半，提示其与现有免疫疗法的协同潜力。未来需开展更大规模随机对照试验，探索该方案与一线抗病毒药物的联合效果。

（注：全文数据来自原文所述GSE数据集、22例临床试验及小鼠实验，所有专业术语首次出现时均标注英文缩写，免疫细胞标记采用^{/_{格式规范呈现）}}