综述：迈向下一代皮肤动态宿主-微生物群相互作用的计算机模拟研究

这篇综述系统探讨了计算机模拟（in silico）模型在皮肤微生物群研究中的应用前景与挑战，重点分析了微生物-宿主（如抗菌肽AMP、pH值）和微生物间（如金黄色葡萄球菌SA与凝固酶阴性葡萄球菌CoNS）的相互作用机制，提出了通过"学习-构建-预测-验证"循环整合实验数据（如3D皮肤模型、小鼠实验）以提升模型预测能力，为特应性皮炎（AD）和痤疮等疾病的精准治疗（如噬菌体疗法、生物制剂）提供新思路。

　　

当前皮肤微生物群计算机模拟研究现状

皮肤作为人体最大的器官，其表面栖息着复杂的微生物群落，这些微生物与宿主形成动态平衡。近年来的研究表明，皮肤微生物群失调（dysbiosis）与特应性皮炎（AD）、痤疮和银屑病等疾病密切相关。传统的体外（in vitro）和体内（in vivo）实验方法在揭示微生物间相互作用机制时面临巨大挑战，而计算机模拟（in silico）建模通过数学方程描述生物过程，为系统理解皮肤-微生物群相互作用提供了新工具。

现有六项皮肤微生物群计算机模拟研究主要采用三种模型：常微分方程（ODE）描述种群动态变化，基因组尺度代谢模型（GEM）解析细菌代谢通路，以及基于个体的模型（ABM）模拟空间异质性。例如，Miyano等人开发的ODE模型量化分析了AD患者中SA与CoNS的竞争关系，发现选择性杀灭SA（保留CoNS）的治疗策略效果优于广谱抗菌疗法。Kim团队则通过GEM模型揭示痤疮丙酸杆菌（C. acnes）在皮脂丰富环境中过度产生丙酸盐的"Wood-Werkman"代谢循环机制。

皮肤与肠道微生物群模拟研究的差距

与肠道微生物群研究相比，皮肤微生物群的计算机模拟仍处于起步阶段。肠道研究已建立包含10种以上微生物的复杂群落模型，而皮肤模型目前最多仅涉及3种微生物。更关键的是，55项肠道研究中26项进行了实验验证，而6项皮肤研究中仅Montgomery团队通过离体（ex vivo）猪皮肤实验验证了枯草芽孢杆菌（B. subtilis）作为药物递送系统的存活预测。

两大瓶颈制约着皮肤模型发展：一是缺乏针对性实验数据，现有参数多来自文献估计而非专门实验；二是验证环节薄弱。肠道研究通过小鼠盲肠采样（30天内12次）和新生儿粪便连续检测（6周内每日）获得高质量时间序列数据，而皮肤采样易受污染且生物量低，这要求开发更精确的采样方法和计算校正技术（如BEEM算法）。

提升模型预测能力的三大数据特征

理想的验证数据应具备三个特征：时间序列性、扰动条件和绝对丰度信息。皮肤微生物群虽然暴露于多变环境，但其组成相对稳定，需要通过胶带剥离（tape stripping）或抗生素处理等扰动才能引发显著变化。绝对丰度测量方面，流式细胞术虽能快速定量，但皮肤拭子转移过程中的细胞损失仍是技术难点。

值得注意的是，纵向研究对AD等异质性疾病尤为重要。与横断面数据相比，重复采样能捕捉个体内波动，区分不同表型的动态特征。例如Langan团队发现AD患者临床表现差异显著，这要求模型能够整合个体化参数。

系统理解皮肤微生物群的两大研究主题

研究主题可分为微生物间相互作用和皮肤-微生物互作两大方向：

微生物互作网络
包括资源竞争、代谢物交换（如丙酸盐）和抗生素抑制等生化过程。体外合成群落培养是重要手段，但需优化人工汗液/皮脂培养基以更好模拟人体环境。Venturelli团队证明，二元培养数据对预测高阶群落动态比多物种相互作用更关键，这为简化实验设计提供依据。

皮肤-微生物互作
涉及物理（角质细胞）、化学（AMP）和免疫（T细胞）三重屏障。3D皮肤模型如人皮肤等效物（HSE）能较好模拟人体条件，例如Kamsteeg通过在HSE中添加IL-4/IL-13成功构建AD模型。小鼠实验虽常用，但需注意其皮肤厚度和免疫应答与人类的差异。

未来发展方向

通过整合微生物生长动力学（ODE）、代谢通量（GEM）和空间分布（ABM）的多尺度建模，结合器官芯片（skin-on-a-chip）等新型实验平台，将推动个性化治疗方案设计。例如，模型预测SA特异性噬菌体与度普利尤单抗（dupilumab）联用效果优于单药治疗，这为临床实验提供了优先测试方向。

验证的计算机模型不仅能揭示皮肤微生物群的生态规律，还可指导益生菌（如CoNS菌株选择）和益生元（如特定碳源添加）的理性设计，最终实现从相关性研究向因果机制研究的跨越。随着皮肤微生物组数据库的扩充和跨学科方法的融合，计算机模拟有望成为连接基础研究与临床转化的关键桥梁。