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为探究贝拉西普（belatacept）对心脏移植受者新发供者特异性抗体（de novo DSA）形成、排斥反应及肾功能的影响，研究人员开展单中心回顾性研究。发现贝拉西普组新发 DSA 趋势减少，且无抗体介导排斥（AMR）事件，为优化免疫抑制方案提供新方向。
心脏移植术后，受者体内新发供者特异性抗体（de novo DSA）是影响移植预后的重要挑战。这类抗体与抗体介导排斥反应（AMR）、心脏移植物血管病变及移植肾肾小球病等密切相关，严重时可导致移植失败甚至受者死亡。目前，心脏移植常用的钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）类免疫抑制剂（如他克莫司）虽能有效控制排斥反应，但存在肾毒性、心血管代谢副作用（如高血压、高血脂、新发糖尿病）等问题，限制了其长期应用。因此，寻找一种既能减少 de novo DSA 形成、预防排斥反应，又能规避 CNI 相关毒性的新型免疫抑制方案，成为心脏移植领域亟待解决的关键问题。
美国埃默里移植中心（Emory Transplant Center）的研究人员开展了一项单中心回顾性研究，旨在评估贝拉西普（belatacept）这一选择性 T 细胞共刺激阻断剂在心脏移植受者中的应用效果。该研究成果发表在《JHLT Open》。
研究人员选取了 2005 至 2022 年间接受心脏或心肾联合移植的 60 例成年受者，其中 12 例在移植后约 90 天开始使用基于贝拉西普的免疫抑制方案（同时逐渐降低他克莫司血药浓度），并与 48 例接受标准他克莫司方案的受者进行匹配对照。研究主要观察新发 DSA 形成、排斥反应（包括 AMR 和急性细胞性排斥反应 ACR）、肾功能及巨细胞病毒（CMV）病毒血症等指标。
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 队列匹配：通过遗传算法按种族、性别、移植类型（心脏或心肾联合移植）进行 1:4 精确匹配，并按年龄进行马氏距离近似匹配，确保两组基线特征可比。
- HLA 抗体检测：利用流式细胞术（FlowPRA）和单抗原微珠法（LABScreen?）检测 HLAⅠ 类和 Ⅱ 类抗体，评估新发 DSA。
- 肾功能评估：采用慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）2021 年无种族方程计算估算肾小球滤过率（eGFR）。
- 排斥反应诊断：通过心内膜心肌活检，依据国际心肺移植学会（ISHLT）2004 年指南诊断 ACR 和 AMR，并采用 C4d 免疫组化染色评估 AMR。
- 生存分析：运用 Kaplan-Meier 法和对数秩检验（log-rank test）比较两组免于新发 DSA 和排斥反应的概率。
研究结果
1. 研究队列基线特征
两组受者在年龄、种族、性别、移植类型、合并症（如高脂血症、糖尿病）、CMV/EB 病毒血清学状态及基线肾功能等方面无显著差异，匹配质量良好。
2. 新发 DSA 形成趋势
- 基线期（移植后 0-85 天）：两组新发 DSA 发生率无统计学差异，且以 HLAⅡ 类抗体为主。
- 随访期（移植后 86-540 天）：贝拉西普组未检测到新发 DSA，而他克莫司组约 19% 受者出现新发 DSA（主要为 HLAⅡ 类抗体）。尽管对数秩检验显示两组差异无统计学意义（p=0.12），但贝拉西普组呈现明显抑制新发 DSA 的趋势。
3. 排斥反应事件
- 基线期：两组 AMR 和 ACR 发生率无显著差异。
- 随访期：贝拉西普组未发生 AMR 事件（0%），而他克莫司组 AMR 发生率为 8%；两组 ACR 均以轻度为主，发生率无显著差异。
4. 肾功能与 CMV 病毒血症
两组在随访期内的 eGFR 水平及 CMV 病毒血症发生率（包括无病毒血症、中度 / 重度病毒血症）均无显著差异，表明贝拉西普方案未对肾功能或 CMV 控制产生不良影响。
研究结论与讨论
本研究表明，心脏移植受者早期启用贝拉西普联合他克莫司减量方案，虽未显著降低排斥反应总体发生率，但呈现出抑制新发 DSA 形成的趋势，且未增加肾毒性或 CMV 感染风险。贝拉西普通过阻断 CD28-CD80/86 共刺激通路抑制 T 细胞活化，进而减少 B 细胞分化为浆细胞，可能是其抑制抗体生成的关键机制。这一结果为心脏移植受者提供了一种潜在的 CNI-sparing 方案，尤其适用于合并肾功能不全或需规避 CNI 代谢副作用的受者。
尽管研究因样本量小（贝拉西普组仅 12 例）、单中心设计及随访时间较短（最长 18 个月）存在一定局限性，但首次在心脏移植人群中验证了贝拉西普的安全性和潜在获益。未来需开展多中心、大样本、长期随访的随机对照试验，进一步明确其对移植远期预后（如移植物血管病变、长期生存率）的影响，同时探索优化给药方案（如联合其他免疫抑制剂）以平衡免疫抑制强度与感染风险。该研究为心脏移植免疫抑制策略的革新提供了重要方向，有望推动贝拉西普在心脏移植领域的临床应用和审批进程。
