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为探究皮炎真菌致病机制，研究人员以重建人表皮（RHE）为模型，研究 SUB6 在本尼毛癣菌和须毛癣菌感染中的作用。发现 SUB6 参与真菌初始黏附，缺失菌株仍可入侵，表明其是感染标记而非必需毒力因子，为诊断提供新方向。
皮肤真菌病如同潜伏在人体表面的 “隐形杀手”，时刻威胁着人类的皮肤健康。据统计，全球 20%-25% 的人受其困扰，在印度等地区甚至呈现流行趋势。更令人担忧的是，随着时间推移，越来越多的皮肤癣菌菌株对现有抗真菌药物产生了耐药性，而目前已知的抗真菌治疗靶点极为有限，这使得深入了解皮肤癣菌的致病机制、寻找新的治疗靶点和诊断标记迫在眉睫。在此背景下，来自相关研究机构的研究人员聚焦于枯草杆菌蛋白酶家族，针对 SUB6 在皮肤癣菌感染中的作用展开了深入研究，相关成果发表在《JID Innovations》。
研究人员采用重建人表皮（RHE）模型，对本尼毛癣菌（Trichophyton benhamiae）和须毛癣菌（T. mentagrophytes）的野生型菌株、SUB6 基因敲除菌株（ΔSUB6）及基因互补菌株进行了感染实验。通过观察菌株的黏附能力、对表皮的入侵程度以及相关基因的表达情况，旨在明确 SUB6 在感染过程中的具体作用。
研究中主要运用了以下关键技术方法：构建了 SUB6 基因敲除及互补的真菌菌株，利用重建人表皮（RHE）模型模拟真菌感染过程，通过组织学染色观察真菌对表皮的入侵情况，借助实时定量荧光 PCR（RT-qPCR）技术检测基因表达水平，同时通过测量跨上皮电阻（TEER）评估表皮屏障完整性，还通过计数黏附孢子的比例来分析菌株的初始黏附能力。
SUB6 缺失菌株在本尼毛癣菌感染中的表现
在本尼毛癣菌的研究中，发现 SUB6 缺失菌株（Tb-ΔSUB6）在感染初期（接种后 0.5-2 小时）对表皮的黏附能力显著低于野生型菌株和互补菌株。然而，随着时间推移，到接种后 4 小时，其黏附能力达到与其他菌株相同水平。组织学分析显示，感染第 3 天，Tb-ΔSUB6 菌株对表皮的入侵深度更深，且其感染的表皮屏障完整性被更快破坏。这表明 SUB6 参与了本尼毛癣菌感染的初始黏附阶段，但缺失 SUB6 并不影响其最终对表皮的入侵。
SUB6 缺失对须毛癣菌初始黏附的影响
对于须毛癣菌，同样观察到 SUB6 缺失菌株（Tm-ΔSUB6）在接种后 30 分钟时黏附能力下降的现象。在感染过程中，各菌株对表皮的入侵进程相似，均在感染后 4 天内局限于角质层。TEER 测量显示，Tm-ΔSUB6 菌株感染的表皮屏障完整性在感染早期就受到更显著的破坏。这说明 SUB6 在须毛癣菌的初始黏附中也发挥着重要作用，且其缺失不影响后续的入侵过程。
感染阶段划分与模型适用性验证
研究根据黏附和入侵动力学，将感染时间点划分为早期（孢子与 RHE 接触 30 分钟，此时野生型菌株黏附率达 25%）和晚期（本尼毛癣菌感染第 3 天、须毛癣菌感染第 4 天，此时入侵局限于表皮浅层）。通过检测 RHE 感染过程中真菌标记基因（如 ARP2、DEUT、THAU）的表达，证实 RHE 模型能够很好地模拟皮肤癣菌的感染表型，适用于相关研究。
炎症反应与 SUB9 的补偿作用
在炎症反应方面，感染晚期各菌株均诱导了相似的促炎细胞因子（IL1β、TNFα）和抗菌肽（BD2）的表达，说明 SUB6 缺失不影响宿主的炎症反应。此外，发现 SUB6 缺失菌株中 SUB9 基因表达显著上调，推测 SUB9 可能在 SUB6 缺失时发挥补偿作用，这或许是 SUB6 缺失菌株仍能完成入侵的原因之一。
综合研究结果表明，SUB6 在本尼毛癣菌和须毛癣菌感染的初始黏附阶段发挥重要作用，但并非感染建立的必需毒力因子。其表达与皮肤癣菌的感染表型相关，可作为皮肤癣菌病的可靠感染标记，为开发基于 SUB6 的快速诊断方法提供了新方向。未来研究可进一步探索 SUB9 等补偿机制及其他相关基因的作用，为抗真菌治疗靶点的筛选提供更多依据。该研究不仅加深了对皮肤癣菌致病机制的理解，也为临床诊断和治疗提供了有价值的线索，在皮肤真菌病的研究领域具有重要的科学意义和应用前景。
