肝细胞癌表观遗传基因异常及其功能影响的系统分析

为探究表观遗传改变在癌症中的作用，研究人员基于 TCGA 数据对表观遗传基因开展系统基因组研究。发现多数癌症中肿瘤表观遗传评分高于正常组织，且与预后不良相关，尤其在 LIHC 中与免疫逃逸显著相关，还筛选出靶向 UHRF1 的潜在化合物。

　　

癌症的发生与发展如同复杂的分子交响乐，表观遗传调控作为其中的关键乐章，正逐渐揭开神秘面纱。表观遗传改变如 DNA 甲基化、组蛋白修饰等，虽不改变基因序列，却能通过调控基因表达驱动肿瘤的恶性进程，甚至赋予癌细胞免疫逃逸、耐药等 “生存绝技”。在肝癌领域，肝细胞癌（HCC）作为最常见的原发性肝癌类型，因早期诊断困难、复发率高及对传统疗法响应有限，成为全球癌症相关死亡的主要原因之一。深入解析 HCC 表观遗传异常的分子机制，挖掘潜在治疗靶点，对改善患者预后至关重要。

基于此，暨南大学附属第一医院联合深圳市第二人民医院的研究团队，在《Discover Oncology》发表研究，通过多组学整合分析，系统揭示了表观遗传基因在 HCC 中的异常模式及其功能影响，为肝癌精准治疗提供了新思路。

研究主要采用了以下关键技术方法：

1. 数据整合与生物信息学分析：从 GSEA、TCGA、GEO 等公共数据库获取 148 个表观遗传调控相关基因（ERRG）数据，结合 30 种癌症的 mRNA 表达、临床随访及突变数据，通过 limma、GSVA 等 R 包进行差异表达、通路富集及生存分析。

2. 单细胞与空间转录组分析：利用 GSE156337 数据集的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组数据，通过 Seurat、SpaCET 等工具解析细胞异质性及基因表达空间分布。

3. 虚拟药物筛选：基于 UHRF1 蛋白结构（PDB 数据库），运用 Schr?dinger 软件进行分子对接，从 FDA 小分子库中筛选潜在抑制剂。

3.1 泛癌表观遗传基因异常特征

通过单变量 Cox 回归分析，发现 142 个 ERRG 在至少一种癌症中与患者总生存相关。其中，肝细胞癌（LIHC）的风险评分最高，提示表观遗传异常在 LIHC 中尤为突出。基因层面，UHRF1 风险评分居首，其高表达与多种癌症不良预后相关。进一步分析显示，24 个高风险基因在多数癌症中差异表达，且体细胞拷贝数变异（SCNA）和单核苷酸变异（SNV）频率显著，表明遗传变异是表观遗传失调的重要驱动因素。

3.2 表观遗传评分作为 LIHC 预后指标

在 LIHC 中，通过多变量逻辑回归筛选出 23 个独立风险基因，基于单样本基因集富集分析（ssGSEA）构建 “表观遗传评分”。该评分在肿瘤组织中显著高于正常组织，且与患者总生存（OS）和无病生存（DFS）密切相关：高评分组患者预后更差，且与肿瘤分期、分级及年龄等临床特征显著相关，提示其可作为 LIHC 预后预测的独立生物标志物。

3.3 表观遗传评分与免疫逃逸的关联

通路分析表明，高表观遗传评分组富集 MYC 靶点、细胞周期（G2M 检查点）及 DNA 修复等通路，同时免疫抑制相关通路（如 IL-2、IL-4 信号）显著激活。GO 分析显示，高评分与受体配体活性、细胞因子活性等免疫相关分子功能密切相关。免疫循环分析证实，表观遗传评分与肿瘤抗原释放、T 细胞浸润及杀伤等环节呈负相关，揭示其通过重塑免疫微环境促进 LIHC 免疫逃逸的机制。

3.4 UHRF1 的免疫调控作用

UHRF1 作为核心靶点，其表达在 LIHC 肿瘤组织（尤其是高恶性细胞区域）显著升高，且与巨噬细胞、NK 细胞等免疫细胞互作增强。单细胞分析显示，高 UHRF1 表达组中，肿瘤细胞与巨噬细胞的 SPP1（分泌型磷酸蛋白 1）信号通路显著激活，而 SPP1 + 巨噬细胞可形成免疫抑制微环境，降低免疫检查点治疗响应（TIDE 算法预测高表达组响应率仅 41.9%）。

3.5 靶向 UHRF1 的潜在药物筛选

基于 UHRF1 蛋白结构的虚拟筛选，鉴定出 salvianolic acid B、safflower yellow 等 6 种高亲和力化合物，为开发 LIHC 靶向疗法提供了候选药物。

结论与意义

本研究通过整合多组学数据，首次构建 “表观遗传评分” 量化癌症表观遗传异常，揭示其在 LIHC 中作为预后指标及免疫逃逸驱动因素的双重角色，并验证 UHRF1 通过调控肿瘤 - 免疫互作促进 HCC 进展的机制。研究不仅拓展了对肝癌表观遗传机制的认知，还为临床开发 UHRF1 抑制剂（如天然化合物 salvianolic acid B）联合免疫治疗提供了理论依据，有望突破传统治疗瓶颈，为改善 LIHC 患者预后开辟新路径。未来需通过实验验证进一步明确表观遗传评分的临床价值及候选药物的疗效，推动基础研究向临床转化。