奥布替尼联合利妥昔单抗和大剂量甲氨蝶呤作为新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤诱导治疗的疗效与安全性研究

为解决原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)治疗选择有限的问题，浙江大学医学院附属第二医院团队开展了一项评估奥布替尼(O)、利妥昔单抗(R)联合大剂量甲氨蝶呤(M)(ORM)作为新诊断PCNSL诱导疗法的II期研究。结果显示ORR达71.4%，中位PFS为35.3个月，且未出现布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂相关房颤等脱靶毒性，为PCNSL提供了兼具疗效与安全性的新方案。

　　

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见但极具侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，其病变局限于脑、脊髓和眼等中枢神经系统部位。尽管以大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的化疗是目前标准诱导方案，但患者预后仍然较差，2年生存率不足70%，且传统方案常伴随严重血液学毒性。更棘手的是，第一代BTK抑制剂伊布替尼虽展现疗效，却因房颤、感染等脱靶毒性限制其临床应用。这种"疗效与安全性难以兼得"的困境，成为摆在临床医生面前的现实难题。

针对这一临床需求，浙江大学医学院附属第二医院血液科团队设计了一项创新性方案——采用第二代高选择性BTK抑制剂奥布替尼(Orelabrutinib)联合利妥昔单抗和HD-MTX(ORM)作为诱导疗法。这项单臂II期研究入组28例新诊断PCNSL患者，结果显示该方案不仅实现71.4%的客观缓解率(ORR)，更令人振奋的是中位无进展生存期(PFS)达35.3个月，3年总生存(OS)率高达82.7%。相关成果发表在《Investigational New Drugs》期刊，为PCNSL治疗提供了全新选择。

研究采用的关键技术包括：基于国际PCNSL协作组(IPCG)标准的疗效评估、采用NCI-CTCAE v5.0进行不良事件分级、通过Kaplan-Meier法计算生存曲线，所有患者均接受6个周期ORM诱导治疗后，根据条件接受自体造血干细胞移植(ASCT)或奥布替尼维持治疗。

【疗效】
研究达到主要终点，诱导治疗结束时的ORR为71.4%(95%CI,51.3-86.8)，其中完全缓解(CR)率57.1%。特别值得注意的是，在21.6个月中位随访时，中位PFS达35.3个月，显著优于历史对照数据。生存曲线显示2年PFS率保持64.3%，而3年OS率更达82.7%，提示该方案可能带来长期生存获益。

【安全性】
所有患者均出现治疗相关不良事件(TRAE)，但3级事件仅占25%，主要为可管理的血液学毒性。尤为关键的是，未观察到BTK抑制剂典型的脱靶毒性如房颤/扑动，也无治疗相关死亡。奥布替尼展现的高选择性使其安全性显著优于一代BTK抑制剂。

【讨论与结论】
该研究首次证实ORM方案在新诊断PCNSL中的卓越疗效与安全性。奥布替尼因其独特的血脑屏障穿透能力(CSF浓度达28.7 ng/mL)和>90%的BTK抑制率，与利妥昔单抗产生协同抗肿瘤效应。相比传统方案，该组合将2年OS率从69%提升至90.9%，且毒性谱更优。尽管样本量有限，但结果为PCNSL治疗树立了新标杆，尤其为不适合强化疗的老年患者带来希望。未来需开展III期随机对照研究进一步验证，但本研究无疑为PCNSL精准治疗开辟了新路径。