利用计算模型评估二甲双胍对青少年代谢功能障碍相关性脂肪性肝病肝脏代谢的个体化影响

为解决二甲双胍治疗青少年代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）效果不一致的问题，研究人员基于HEPATOKIN1模型，结合患者特异性蛋白组学数据，模拟了二甲双胍对肝脏代谢的影响。结果显示，二甲双胍平均降低19%的日间肝脏葡萄糖生成（HGP），但对脂肪储存无显著影响。研究还发现，基线乳酸水平和葡萄糖耐量试验后60分钟的胰岛素活性可作为预测疗效的指标，有助于指导个性化治疗决策。

　　

论文解读
二甲双胍作为治疗2型糖尿病（T2DM）的一线药物，其通过抑制肝脏葡萄糖生成（HGP）来降低血糖的作用已得到广泛认可。然而，在儿科人群中，尤其是患有代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）的青少年中，二甲双胍的治疗效果存在显著个体差异。部分研究显示其疗效有限，甚至可能引发副作用，如乳酸酸中毒。因此，如何准确评估二甲双胍对MASLD患者的疗效，并预测其潜在的代谢影响，成为临床亟待解决的问题。

为此，来自德国柏林夏里特医院的研究团队开展了一项基于计算模型的研究，旨在评估二甲双胍对MASLD青少年患者肝脏代谢的个体化影响。研究团队利用HEPATOKIN1模型，结合患者的蛋白组学数据，模拟了二甲双胍对肝脏代谢的多方面影响。结果显示，二甲双胍平均可降低19%的日间HGP，但在24小时内对其他代谢功能的影响并不显著。此外，研究还发现，基线乳酸水平和葡萄糖耐量试验后60分钟的胰岛素活性（Ins60）与HGP的降低程度显著相关，可作为预测疗效的潜在指标。

研究背景方面，MASLD是一种与代谢综合征相关的疾病，其特征是肝脏脂肪堆积和炎症。二甲双胍因其潜在的抗炎和改善胰岛素敏感性的作用，常被用于MASLD的治疗。然而，现有研究结果不一，部分患者对二甲双胍反应不佳，甚至出现副作用。因此，开发一种能够预测个体疗效的方法显得尤为重要。

在方法上，研究人员采用了HEPATOKIN1模型，这是一种基于生理学的肝脏代谢动力学模型。通过结合患者的蛋白组学数据，研究人员能够模拟二甲双胍对肝脏代谢的具体影响。研究中，70名患有MASLD的青少年患者被纳入分析，这些患者均接受了肝活检以确认诊断。

研究结果表明，二甲双胍在短期内显著降低了HGP，平均降幅为19%。然而，在24小时内，其他代谢功能如能量代谢、氧化还原电位、尿素合成和酮体生成虽有短暂下降，但整体变化不显著。此外，研究还发现，基线乳酸水平和Ins60与HGP的降低程度显著相关，提示这些指标可能用于预测二甲双胍的疗效。

在讨论部分，研究人员指出，尽管二甲双胍在短期内对HGP有显著影响，但其长期效果和对肝脏脂肪存储的影响尚不明确。此外，由于模型假设药物在肝脏中的分布均匀，可能无法完全反映药物在不同肝区的实际分布情况。未来研究应考虑整合肠道-肝脏相互作用和纵向患者数据，以更全面地评估二甲双胍的代谢效应。

总体而言，这项研究为二甲双胍在MASLD青少年患者中的应用提供了新的视角。通过计算模型预测个体疗效，有助于医生制定更为精准的治疗方案，减少不必要的副作用，提高治疗效果。这一方法不仅适用于MASLD，也可能为其他代谢性疾病的治疗提供参考。

在技术方法上，研究人员主要依赖于HEPATOKIN1模型和患者的蛋白组学数据。HEPATOKIN1模型是一种基于生理学的肝脏代谢动力学模型，能够模拟肝脏对药物的代谢反应。通过结合患者的蛋白组学数据，研究人员能够调整模型的参数，以反映不同患者的代谢特性。

综上所述，这项研究通过计算模型评估了二甲双胍对MASLD青少年患者肝脏代谢的个体化影响，揭示了基线乳酸水平和Ins60作为预测疗效的潜在指标。研究结果为临床个性化治疗提供了重要参考，具有重要的科学意义和临床价值。