综述：系统性硬化症中的性别差异：从临床到免疫学特征

这篇综述深入探讨了系统性硬化症（SSc）中显著的性别差异现象，女性发病率高达男性的17倍，但男性患者更易出现弥漫性皮肤病变（dcSSc）、指端溃疡和间质性肺病（ILD），预后更差。文章从性激素（雌激素/雄激素）、X染色体逃逸失活（XCI）及免疫相关基因（TLR7/8、BTK）的双等位表达等机制，揭示了性别差异的分子基础，强调未来研究需纳入性别变量以优化诊疗策略。

　　

引言

系统性硬化症（SSc）是一种以微血管病变、广泛纤维化和自身抗体为特征的慢性自身免疫疾病，呈现显著的性别偏倚现象。女性患病率是男性的17倍，但男性患者往往表现出更严重的临床表型。这种差异源于性染色体（XX/XY）、性激素（雌激素/雄激素）以及免疫相关基因表达的多层次调控，其中X染色体连锁基因的逃逸失活（XCI）机制尤为关键。

临床特征中的性别差异

皮肤与血管表现
男性患者更易发展为弥漫性皮肤型（dcSSc），在早期SSc队列中风险增加68%（OR 1.68）。指端溃疡（DUs）的发生率在男性中显著升高（OR 1.28），中国人群数据显示男性DUs风险增加，但加拿大队列未发现差异。有趣的是，女性患者雷诺现象更常见，而非洲黑人男性则更易出现钙质沉积。

肺部与心脏受累
间质性肺病（ILD）在男性中更为普遍，且进展更快。欧洲硬皮病研究联盟（EUSTAR）数据显示，男性ILD患者年FVC下降更显著，死亡率风险增加2.42倍。心脏方面，男性患者左心室舒张功能障碍和心律失常风险更高，台湾队列中主要心血管事件（MACE）风险翻倍（HR 2.0）。

其他系统表现
胃肠道受累的性别差异存在争议：法国研究显示男性更易发生肠梗阻（OR 10.3），而中国女性胃食管反流（GERD）更常见。硬皮病肾危象（SRC）在意大利队列中男性高发，但德国研究未发现差异。血清学上，抗拓扑异构酶I（ATA）和抗RNA聚合酶III（ARPA）抗体与男性相关，而抗着丝粒抗体（ACA）多见于女性。

生物学机制解析

性激素的双向调控
雌激素通过刺激浆细胞、增加TLR7依赖性干扰素α（IFNα）产生，发挥促炎和促纤维化作用。相反，雄激素抑制IL-1β/IL-6，具有免疫抑制作用。SSc男性患者体内雌激素水平异常升高，而女性雄激素水平降低，这种失衡加剧了疾病进展。

X染色体逃逸基因的关键作用
X染色体包含15-23%逃逸XCI的免疫相关基因。在SSc女性患者中，TLR7、TLR8和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的双等位表达导致：

• pDCs中IFNα产量增加，激活CD8⁺T细胞
• 单核细胞中TLR8过表达促进IL-6/胶原分泌
• 记忆B细胞中CD40LG高表达打破免疫耐受

性别特异性基因表达
自体基因也存在性别二态性：

• 女性中性粒细胞高表达细胞外基质相关基因
• 男性中性粒细胞弹性蛋白酶活性更强
• IRAK1单倍型与dcSSc和ILD显著相关

治疗与预后启示

临床数据显示，男性ILD患者对治疗反应更差，而女性更易出现尼达尼布（nintedanib）的肝酶升高不良反应。自体造血干细胞移植（AHSCT）后，男性治疗相关死亡率更高。基因组风险评分提示，神经纤毛蛋白1（NRP1）基因座存在性别特异性风险效应。

未来方向

肠道菌群移植和TLR7/8拮抗剂（如E6742）成为潜在干预手段。研究者呼吁在SSc研究中系统性纳入性别变量，利用人工智能构建性别特异性的预测模型，为这种难治性疾病提供精准诊疗策略。