快速进展型与散发性阿尔茨海默病中淀粉样斑块共聚集蛋白及脑脊液蛋白组的差异特征研究

为解决快速进展型阿尔茨海默病(rpAD)生物标志物缺乏的问题，研究人员通过LC-MS/MS技术分析rpAD与散发性AD(spAD)患者脑组织及脑脊液(CSF)的蛋白共聚集特征，发现1841种蛋白中463种为rpAD特有，35种与CSF共享的免疫相关蛋白可能成为诊断标志物，为AD亚型分型提供新依据。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为21世纪全球公共卫生的重大挑战，其临床异质性一直是研究难点。尤其是一种生存期不足3年的快速进展型AD(rpAD)，常被误诊为克雅病，但缺乏特异性诊断标志物。更棘手的是，rpAD与典型散发性AD(spAD)在病理机制上的差异尚未阐明。美国国家朊病毒病病理监测中心(NPDPSC)等机构的研究团队在《Alzheimer's Research》发表论文，首次通过多组学技术揭示rpAD独特的"免疫-代谢崩溃"特征。

研究采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)对8例rpAD和3例spAD患者的颞叶新鲜冷冻组织(FFT)进行无标记定量分析，并与22例福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本的既往数据比对。同时匹配患者脑脊液(CSF)数据，验证35种交叉蛋白的生物学意义。

Proteomic analysis and differential expression
通过ROTS(重复性优化检验统计)分析发现，rpAD组243种蛋白表达显著改变，包括tau蛋白(MAPT)和β-突触核蛋白(SNCB)下调。主成分分析显示这些变化与tau病理程度显著相关(ρ=-0.62)。

Functional analysis of proteomic changes
基因本体(GO)分析揭示rpAD特有三大功能模块：1)基因沉默与表观调控；2)DNA修复与端粒维持；3)RNA代谢紊乱。其中14-3-3蛋白(YWHAG)上调促进tau磷酸化，而细胞外基质蛋白SPON1下调可能加速β淀粉样蛋白(Aβ)沉积。

FFT vs FFPE comparison
新鲜组织检出1283种与FFPE共享蛋白，但额外发现478种新蛋白，主要富集于小分子转运和先天免疫通路。这表明FFT能更全面保留病理微环境信息。

rpAD FFT samples with matched CSF
35种脑-CSF共享蛋白中，糖酵解酶PGAM1和线粒体脱氢酶(DLD)上调，而分子伴侣簇蛋白(CLU)、补体C3等显著下调。值得注意的是，溶酶体蛋白酶CTSS在rpAD中反常降低，提示神经炎症反应可能经历"衰竭"状态。

该研究首次建立rpAD的多组学特征谱：1)脑内斑块相关蛋白与CSF存在免疫相关交叉网络；2)FFT技术显著提升病理蛋白检出率；3)CTSS/YWHAG等分子可能成为区分AD亚型的"分子计时器"。这些发现不仅为临床鉴别诊断提供新思路，更揭示rpAD的本质可能是多系统保护机制（蛋白稳态、抗氧化、突触维护）的协同崩溃，而非单一通路异常。未来需在更大队列中验证这些标志物，并探索其与APOEε4等遗传因素的交互作用。