细胞外基质：开启癌症治疗新途径

这篇综述深入探讨了细胞外基质（ECM）在肿瘤微环境（TME）中的双重作用，系统梳理了靶向胶原（COL）、层粘连蛋白（LN）、纤维连接蛋白（FN）、骨膜蛋白（POSTN）和透明质酸（HA）等关键ECM组分的治疗策略。文章重点解析了整合素/FAK、PI3K/Akt和Wnt/β-catenin等信号通路在肿瘤进展中的作用，并探讨了ECM靶向疗法在克服化疗耐药和免疫逃逸中的临床应用前景。

　　

细胞外基质在癌症治疗中的关键作用

Introduction
肿瘤微环境（TME）是由多种非癌细胞、分子和结构组成的复杂生态系统，其中细胞外基质（ECM）通过提供结构支持和生化信号，在肿瘤发展中扮演着双重角色。正常情况下，基底膜中的IV型胶原能抑制癌细胞迁移，但在肿瘤进展过程中，基质金属蛋白酶（MMPs）介导的ECM重塑会破坏这种屏障功能。缺氧条件下，癌细胞通过激活生存通路和促血管生成来适应环境，而TME中的免疫抑制细胞如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则帮助肿瘤逃避免疫监视。

The role of ECM in the TME
癌症相关成纤维细胞（CAFs）是ECM的主要生产者，其过度产生的胶原、纤维连接蛋白和蛋白聚糖会增加ECM刚性，促进癌细胞迁移。ECM通过整合素等受体调节细胞信号传导，影响肿瘤细胞存活并支持血管生成。值得注意的是，ECM重塑会形成让癌细胞保持休眠的生态位，这些休眠细胞可能在未来被激活导致转移。巨噬细胞、内皮细胞等其他细胞类型也通过分泌层粘连蛋白和胶原参与ECM重塑，特别是层粘连蛋白511（LN511）对肿瘤血管形成至关重要。

ECM as a modulator of tumor progression
ECM作为生长因子和细胞因子的储存库，通过蛋白聚糖和糖胺聚糖控制VEGF、TGF-β等分子的释放。组织特异性ECM组成差异由ECM基因表达、选择性剪接和翻译后修饰决定。在癌症中，MMPs介导的ECM降解与过度ECM蛋白产生同时发生，导致组织僵硬度和结构改变，这种持续重塑通过促进上皮-间质转化（EMT）和免疫逃逸驱动肿瘤进展。

Desmoplasia and ECM stiffness
肿瘤中胶原和透明质酸的积累导致ECM硬化，持续的损伤反应引发纤维化状态（结缔组织增生）。增高的ECM硬度通过整合素和黏着斑激活机械转导通路，促进癌细胞增殖。肿瘤细胞还能通过趋硬性（durotaxis）感知并向更硬区域迁移，循环肿瘤细胞（CTCs）倾向于定植于ECM硬度较高的器官，这种机械特性为转移提供了有利微环境。

Targeting the ECM as a therapeutic strategy
靶向ECM的治疗策略旨在改善药物分布和疗效。例如，血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦可通过减少胶原I（COL I）合成改善化疗药物传递。然而ECM靶向面临组织异质性和双重作用的挑战——某些治疗可能意外释放促转移的生长因子。此外，ECM完整性破坏可能影响伤口愈合等正常生理过程。

Collagens
胶原占人体ECM的90%，其中I型胶原（COL I）在实体瘤中含量最高，其通过TEM8/ANTXR1介导的代谢支持促进肿瘤生长。胶原亚型分析显示，COL I和COL III水平与胰腺癌较大残留肿瘤体积相关，而COL IV增加则预示较好预后。在结直肠癌（CRC）中，COL I通过整合素α2β1-PI3K/Akt/Snail通路增强肿瘤干细胞特性，而合成vWF A3-SIRPαFc融合蛋白则通过靶向肿瘤胶原增强巨噬细胞抗肿瘤活性。

Laminin
层粘连蛋白332（LN332）与CRC不良预后相关，其亚基LAMC2表达升高促进癌细胞增殖和转移。LAMA5在KRAS突变CRC肝转移中过表达，通过与BCAM受体相互作用促进血管定植。在卵巢癌中，LAMA5通过Notch通路驱动EMT进程，而LAMA1则通过整合素α2β1-CXCR4复合体上调VEGFA表达促进血管生成。

Fibronectin
纤维连接蛋白（FN）的ED-A和ED-B亚型在乳腺癌、CRC等多种癌症中上调。FN1通过与整合素β1结合激活Wnt/β-catenin通路，其过表达还通过FAK/CDC42-YAP1轴诱导化疗耐药。值得注意的是，磷脂酶A2受体1（PLA2R1）可通过竞争性结合整合素β1抑制FN1介导的癌症进展。

Periostin
骨膜蛋白（POSTN）通过整合素αvβ3和α6β4激活Akt/PKB通路，在卵巢癌中通过IL-6-STAT3正反馈环促进M2巨噬细胞极化。在宫颈鳞癌中，POSTN+CAFs通过整合素-FAK/Src-VE-cadherin通路破坏淋巴管内皮屏障促进转移。POSTN还通过上调survivin表达导致肺癌对顺铂耐药。

Hyaluronic Acid
透明质酸（HA）与CD44相互作用形成促炎微环境，其合成酶HAS2高表达是不良预后标志。在胶质瘤中，HA通过c-myc通路增强化疗耐药性，而硫酸化HA（sHA）则可通过抑制Akt信号诱导前列腺癌细胞凋亡。Meta分析显示HA水平与乳腺癌较差生存率显著相关。

Biological barriers for drug delivery
克服ECM屏障的药物递送策略包括：使用肿瘤穿透肽（iRGD）增强组织渗透、MMP可活化肽实现局部释放、细胞穿透肽（CPPs）促进跨膜转运，以及pH响应型肽促进内涵体逃逸。智能纳米颗粒设计通过HA靶向配体等功能化修饰，或利用TME特异性刺激（如酸性pH）实现精准递送。

Conclusion
ECM重塑通过力学和生化信号深刻影响肿瘤进程，针对特定ECM组分的治疗策略显示出克服耐药和增强免疫治疗的潜力。未来研究需解决ECM异质性带来的挑战，并开发整合ECM靶向与现有疗法的联合方案。深入理解ECM在TME中的动态调控，将为开发更有效的癌症治疗方法开辟新途径。