镉暴露通过表观遗传修饰调控血清胱抑素C的分子机制及其对美国成年人群死亡风险的协同影响

为解决环境镉(Cd)暴露与肾脏损伤标志物血清胱抑素C(Cystatin C)的关联机制及其对死亡风险的影响问题，台湾辅仁大学医学院团队基于NHANES队列(1999-2002)开展研究。通过结构方程模型(SEM)和加权Cox回归分析，首次揭示DNA甲基化预测的胱抑素C(DNAmCystatinC)可部分介导镉对血清Cystatin C的调控作用，且高Cystatin C人群的镉相关死亡风险显著增加。该研究为重金属毒性表观遗传机制提供了新证据，发表于《Clinical Epigenetics》。

　　

重金属镉作为环境污染物，通过烟草烟雾和工业排放持续威胁人类健康。其长达10-30年的生物半衰期导致体内蓄积，尤其损害肾脏近端小管。虽然传统观点认为镉通过氧化应激引发肾毒性，但近年研究发现血清胱抑素C——这个不受肌肉量干扰的肾小球滤过率标志物，在镉暴露人群中异常升高，暗示可能存在超越肾功能损伤的独立调控机制。更引人关注的是，表观遗传学领域新兴的生物年龄预测指标DNA甲基化胱抑素C(DNAmCystatinC)，作为环境暴露的"分子记忆"载体，是否参与镉的毒性通路仍属未知。

台湾辅仁大学医学院Yu-Wei Fang团队联合多家医疗机构，利用美国国家健康与营养调查(NHANES)1999-2002年数据，对8716名成年人展开长达17年的追踪。研究创新性地整合环境流行病学与表观遗传学方法，通过Illumina甲基化芯片检测DNAmCystatinC，结合结构方程模型解析镉-表观遗传-胱抑素C的级联效应。论文发表于《Clinical Epigenetics》。

关键技术包括：1) 基于NHANES复杂抽样设计的加权统计分析；2) 使用Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip检测全基因组DNA甲基化；3) 通过结构方程模型(SEM)验证中介效应；4) 应用NCHS关联的死亡率数据进行Cox比例风险模型分析。

研究结果揭示：

1. 镉暴露与生物标志物的关联
   自然对数转换后的血镉每增加1单位，血清胱抑素C和DNAmCystatinC分别升高5.2%(P<0.001)和0.7%(P=0.008)。在调整慢性肾病(CKD)等混杂因素后，这种关联仍然显著，证实镉对胱抑素C的影响独立于肾功能。

2. 表观遗传介导机制
   SEM模型显示DNAmCystatinC介导了镉对血清胱抑素C总效应(0.068)的2.9%，直接效应(0.066)占主导。这表明镉主要通过非表观遗传途径(如直接氧化应激)调控胱抑素C，但DNA甲基化仍贡献了可检测的调控作用。

3. 死亡风险协同效应
   血镉最高组(>50百分位)合并高血清胱抑素C(>50百分位)时，全因死亡风险达参照组的1.8倍(95%CI:1.48-2.19)。交互作用分析显示，血清胱抑素C显著修饰镉与全因死亡的关系(P=0.029)，而DNAmCystatinC未表现类似效应。

4. 人群异质性分析
   镉-胱抑素C关联在CKD患者中更强，暗示肾功能受损者对该重金属更敏感。吸烟状态显著影响镉与DNAmCystatinC的关联(P<0.05)，反映烟草中其他成分可能协同表观遗传调控。

这项研究首次阐明环境镉通过表观遗传与非表观遗传双通路调控胱抑素C的分子机制。其临床意义在于：1) 确立血清胱抑素C作为镉暴露敏感生物标志物的地位；2) 揭示高胱抑素C人群对镉毒性的特殊易感性，为高风险人群筛查提供依据；3) 提出DNA甲基化标志物在环境健康风险评估中的应用潜力。值得注意的是，即使排除CKD患者后，镉与死亡率的关联依然存在，提示现行安全阈值可能需要重新评估。未来研究需在更多族裔群体中验证这些发现，并深入探索镉调控DNAmCystatinC的具体靶基因。