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为探究脑膜瘤免疫微环境机制，研究人员针对不同基因型和甲基化类（MCs）脑膜瘤，利用多重免疫组化、RNA 测序及 3D 共培养模型，发现 M2 样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润因基因型和 MCs 而异，3D 模型可模拟真实微环境，为免疫治疗提供新方向。
脑膜瘤作为最常见的原发性颅内肿瘤，其临床行为从良性到高度侵袭性不等。世界卫生组织（WHO）将其分为不同级别以指导预后和治疗，但即便低级别肿瘤也可能表现出侵袭性，而高级别及复发病例更需新疗法。免疫治疗虽展现潜力，但脑膜瘤 “冷” 肿瘤微环境（TME）导致疗效差异，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤进展、免疫逃逸中的作用及与基因突变的关联尚不明确。在此背景下，英国普利茅斯大学（Peninsula Medical School, University of Plymouth）等机构的研究人员开展了相关研究，旨在揭示脑膜瘤分子亚型与 TME 的相互作用，为靶向免疫治疗提供依据。该研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》。
研究人员主要采用多重免疫组化（mIHC）、批量 RNA 测序（RNA-seq）及三维（3D）球体共培养模型等技术。样本来自经伦理批准的脑膜瘤患者组织及血液，涵盖不同 WHO 级别、基因型（如 NF2、AKT1 E17K、KLF4 K409Q）和甲基化类（MCs，如 MC ben-1、MC mal）。通过基因测序、甲基化分析及免疫细胞分型，结合 3D 模型模拟肿瘤微环境，探究 TAMs 与肿瘤细胞的互作机制。
分子分类与免疫微环境差异
研究纳入 15 例 NF2 突变、10 例 AKT1 E17K 和 9 例 KLF4 K409Q 突变病例，及不同 MCs 样本（如 7 例 MC ben-1、8 例 MC mal）。多重免疫组化显示，WHO 级别间免疫浸润差异有限，但 NF2 突变型及 MC ben-1 样本中，M2 样 TAMs、小胶质细胞（brain-resident microglia）及 M2 样小胶质细胞比例显著更高，而 MC mal 中单核细胞来源的巨噬细胞和 M2 样巨噬细胞更多。RNA 测序结合 CIBERSORTx 分析证实，NF2 肿瘤中免疫细胞（尤其是巨噬细胞和 M2 巨噬细胞）比例更高，且 M2 巨噬细胞主导各基因型和 MCs。
3D 模型对真实微环境的模拟
对比 2D 单层培养与 3D 球体模型发现，3D 模型更接近原发组织的免疫浸润模式。尽管 3D 模型中免疫细胞比例因制备过程略有损失，但 NF2 和 MC ben-1 样本中 M2 样 TAMs 及小胶质细胞的相对比例与原发组织一致，而 2D 培养未能保留这些特征。RNA-seq 显示，3D 模型与原发组织的免疫基因表达谱（如 CD45、CD86、CSF1R）更相似，证实其作为体外研究平台的可靠性。
M2 样巨噬细胞的双重作用
通过 3D 共培养模型（肿瘤细胞与 M2 极化巨噬细胞 1:1 比例）发现，M2 极化巨噬细胞可浸润肿瘤球体，显著促进肿瘤细胞增殖（Ki67 + 细胞增加），但抑制其侵袭能力（Matrigel 侵袭实验显示侵袭面积减少）。机制上，共培养模型中 IL-6 表达显著上调，且与肿瘤复发正相关（cBioportal 数据分析显示，IL-6 高表达组复发率 65.6% vs. 低表达组 40.0%），提示 IL-6 信号通路在肿瘤进展中的关键作用。
结论与意义
该研究首次系统揭示脑膜瘤基因型和 MCs 与 TME 中 M2 样 TAMs 浸润的相关性：NF2 突变及 MC ben-1 肿瘤以脑 resident 小胶质细胞和 M2 样小胶质细胞为主，而侵袭性 MC mal 肿瘤中单核细胞来源的巨噬细胞更突出。3D 共培养模型为研究 TAMs 功能提供了接近体内环境的平台，证实 M2 样巨噬细胞通过 IL-6 介导促增殖、抑侵袭的双重效应。这些发现为脑膜瘤分子分型、免疫治疗靶点（如 IL-6 通路）及个性化疗法开发提供了新方向，有望通过调控 TME 提高治疗精准度，改善患者预后。研究同时指出，未来需结合单细胞测序和多中心样本进一步验证，并优化 3D 模型以纳入更多基质成分，更全面模拟肿瘤微环境。
