内皮细胞TREM-1通过PI3K/Akt通路介导脓毒症血脑屏障破坏及认知功能障碍的机制研究

为解决脓毒症相关脑病(SAE)中血脑屏障(BBB)破坏的分子机制问题，中国医学科学院基础医学研究所团队通过建立人诱导多能干细胞(iPSC)来源的BBB模型和盲肠结扎穿孔(CLP)小鼠模型，发现内皮细胞触发受体(TREM-1)通过PI3K/Akt信号通路加剧BBB损伤和认知障碍。该研究首次揭示内皮特异性TREM-1敲除可改善BBB完整性，为脓毒症神经保护提供新靶点，发表于《Journal of Neuroinflammation》。

　　

脓毒症作为ICU非心脏患者的主要死因，每年导致全球约530万人死亡，其引发的脓毒症相关脑病(SAE)表现为谵妄、认知障碍甚至昏迷。尽管临床采用抗感染和支持治疗，但针对脑损伤的特异性治疗仍属空白。血脑屏障(BBB)作为中枢神经系统(CNS)与血液循环的关键界面，其破坏被认为是SAE的核心病理机制，但具体分子通路尚未阐明。中国医学科学院基础医学研究所Yuwen Su、Wanwan Zhu等研究者通过多模型联用，揭示了内皮细胞触发受体(TREM-1)的关键作用。

研究团队采用人皮肤成纤维细胞重编程获得iPSC，分化为内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞，构建三重共培养BBB模型。通过跨内皮电阻(TEER)和FITC-葡聚糖渗透性实验证实该模型具有生理相关性（TEER达650 Ω·cm²，70kD大分子渗透性降低80%）。脓毒症患者血清处理导致模型ZO-1、PECAM-1等紧密连接蛋白表达下降，BBB完整性破坏。在CLP小鼠模型中，研究者观察到脑内IL-6、IL-1β水平升高，Evans蓝渗出增加，同时出现空间记忆障碍（水迷宫逃避潜伏期延长40%，目标象限停留时间减少35%）。

通过转录组分析发现，内皮细胞TREM-1在脓毒症患者血清处理的BBB模型和CLP小鼠脑内皮细胞中均显著上调。利用AAV-BI30载体实现内皮特异性TREM-1敲除后，CLP小鼠BBB渗漏减少50%，认知功能显著改善（新物体识别指数提高60%）。机制研究表明，TREM-1通过抑制PI3K/Akt通路加剧损伤：CLP小鼠脑内皮细胞p-Akt水平下降45%，而TREM-1敲除使其恢复至正常水平80%。使用PI3K抑制剂LY294002可完全逆转TREM-1敲除的保护效应，使BBB模型TEER值从550 Ω·cm²降至430 Ω·cm²。

该研究创新性发现内皮TREM-1是脓毒症BBB破坏的核心介质，其通过PI3K/Akt通路调控的机制为临床干预提供新思路。研究建立的iPSC-BBB模型为药物筛选提供可靠平台，而内皮特异性基因编辑策略避免全身免疫抑制风险。未来可探索TREM-1抑制剂与PI3K激动剂的联合疗法，或针对PI3Kα亚型开发精准治疗方案。值得注意的是，研究仅采用雄性小鼠，后续需补充性别差异分析，且脓毒症患者来源iPSC模型的建立将进一步提升临床转化价值。论文发表于《Journal of Neuroinflammation》，为脓毒症脑损伤的精准治疗奠定理论基础。