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为探讨第三代抗 CD19 CAR-T 细胞在中枢神经系统（CNS）受累 B 细胞恶性肿瘤中的安全性与疗效，研究人员开展相关试验。21 例患者接受 1928zT2 CAR-T 细胞治疗，ORR 达 71%，CRS 和 ICANS 可控，表明该疗法具高响应率与可控安全性。
在肿瘤治疗领域，中枢神经系统（CNS）受累的难治或复发（R/R）B 细胞恶性肿瘤一直是棘手难题。这类疾病包括原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤、中枢神经系统白血病等，由于血脑屏障（BBB）的存在，许多系统性治疗药物难以有效渗透，导致患者预后极差。例如，原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的中位总生存期（OS）为 25.3 个月，继发性中枢神经系统淋巴瘤患者仅 3.9 个月，中枢神经系统白血病患者也只有 8.5 个月。传统治疗手段如大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、全脑放疗（WBRT）或造血干细胞移植（HSCT）效果有限，亟需更有效的治疗方法。
嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法针对 CD19 抗原在 R/R B 细胞恶性肿瘤中展现出潜力，但其在中枢神经系统受累患者中的应用数据有限，多数关键试验因担忧治疗相关神经毒性将此类患者排除在外。第三代 CAR T 细胞包含两个共刺激结构域，理论上可增强 CAR T 细胞的扩增和持久性，但临床数据稀缺。南方医科大学南方医院等机构的研究人员开展了一项关键试验，评估新型第三代抗 CD19 CAR T 细胞（1928zT2，含 CD28 和 TLR2 胞内结构域）治疗中枢神经系统受累 B 细胞恶性肿瘤的安全性与疗效，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：从 21 例患者（11 例 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、10 例 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL））通过单采获取淋巴细胞，经慢病毒转导 1928zT2 CAR，体外培养扩增后，在清淋化疗后进行单剂量输注。通过评估客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）以及细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良事件，同时监测 CAR T 细胞在脑脊液（CSF）中的分布及细胞因子水平。
基线特征与治疗响应
患者基线显示，B-ALL 患者中位年龄 29 岁，均存在骨髓和脑脊液受累，6 例携带 BCR/ABL1 融合基因，3 例有 T315I 突变；B-NHL 患者中位年龄 56.5 岁，7 例为弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），8 例为继发性中枢神经系统受累。治疗后，总体 ORR 为 71%（15/21），其中 B-ALL 患者 ORR 为 73%（8/11），B-NHL 患者为 70%（7/10）。67% 的 B-ALL 患者和 40% 的 B-NHL 患者达到完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DOR）为 11.1 个月。3 例首次 CAR T 治疗后复发的 B-ALL 患者再次输注 1928zT2 后，2 例再次完全缓解。
长期生存与安全性
中位随访 20.4 个月，中位 PFS 为 5.8 个月，中位 OS 未达到，1 年 PFS 和 OS 率分别为 41.5% 和 61.2%。B-ALL 患者中位 OS 为 14.3 个月，B-NHL 患者未达到。CRS 发生率为 95%，3 级及以上占 14%；ICANS 发生率为 42.8%，3 级及以上占 28.6%，所有事件均可控，未出现因 ICANS 导致的死亡。严重 ICANS 患者通过脑室引流等治疗后症状缓解。
脑脊液分布与细胞因子分析
在 12 例可评估患者中，CAR T 细胞在输注后两周内于脑脊液中达到扩增峰值，且 CR 患者脑脊液中 CAR T 细胞水平更高，提示其与临床响应相关。严重 ICANS 患者脑脊液中 CAR T 细胞峰值比例高于无或轻度 ICANS 患者。ICANS 发生时，脑脊液中 IL-6 和 IFN-γ 水平显著升高，证实 CAR T 细胞穿越血脑屏障并发挥抗肿瘤作用。
研究结论表明，第三代 1928zT2 CAR T 细胞治疗中枢神经系统受累的 R/R B 细胞恶性肿瘤具有高响应率、可控安全性和持久缓解效果。该研究首次大规模证实第三代 CAR T 细胞在中枢神经系统肿瘤中的有效性，突破了传统治疗局限，为中枢神经系统受累患者带来新希望，提示中枢神经系统疾病不应成为 CAR T 细胞治疗研究的排除标准。其结果为第三代 CAR T 细胞的临床应用提供了重要依据，有望推动该领域的进一步发展，为更多难治性肿瘤患者开辟新的治疗路径。
