第四代PSMA与GD2双靶点CAR-T联合疗法在难治/复发胶质瘤中的探索性研究：安全性与疗效评估

为解决难治/复发胶质瘤缺乏有效治疗手段的临床难题，广东祈福医院肿瘤中心免疫治疗科联合中山大学生命科学学院等团队开展了一项单臂临床研究，探索第四代PSMA（前列腺特异性膜抗原）与GD2（神经节苷脂）双靶点CAR-T联合疗法的安全性与疗效。结果显示，6例患者客观缓解率（ORR）达50%，中位无进展生存期（PFS）9个月，中位总生存期（OS）24.5个月，且仅出现轻度细胞因子释放综合征（CRS），无严重神经毒性。该研究为实体瘤CAR-T治疗提供了创新性双靶点策略，发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，其中胶质母细胞瘤（GBM）的五年生存率仅10%，传统手术联合放化疗后复发率极高。血脑屏障的阻隔和肿瘤微环境的免疫抑制特性，使得CAR-T疗法在实体瘤中的应用举步维艰。面对这一困境，广东祈福医院肿瘤中心免疫治疗科联合中山大学生命科学学院等团队将目光投向双靶点策略——同时靶向胶质瘤高表达的PSMA和GD2抗原，试图破解单靶点治疗易逃逸的难题。

研究采用单臂设计，纳入6例经病理确诊的难治/复发胶质瘤患者，所有患者均接受氟达拉滨+环磷酰胺预处理后静脉输注双靶点CAR-T细胞（剂量1-5×10⁶ cells/kg）。关键技术包括：1）基于NHP/TYF慢病毒载体系统构建含诱导型 caspase9 自杀基因的第四代CAR（4SCAR）载体；2）通过RT-qPCR动态监测外周血CAR-T拷贝数；3）采用RECIST v1.1标准评估MRI影像学应答。

安全性与副作用
50%患者出现1级CRS，无ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）事件。83%患者发生血液学毒性，但均未导致治疗中断。

临床疗效

• 肿瘤应答：3例达完全缓解（CR），3例疾病稳定（SD），ORR 50%。1例儿童患者CR持续56个月。
• 生存获益：中位PFS 9个月（范围1-56），中位OS 24.5个月（范围13-63），显著优于历史数据（常规治疗中位OS仅5-7个月）。
• 靶点验证：免疫组化证实所有患者PSMA/GD2高表达（3+），CAR-T细胞在体内可长期存续（最长达407天）。

讨论与意义
该研究首次证实双靶点CAR-T在胶质瘤中的协同效应：GD2靶向克服肿瘤异质性，PSMA靶向增强穿透性，第四代CAR设计通过4-1BB共刺激域延长细胞活性。值得注意的是，低肿瘤负荷（<3cm）患者全部实现CR，提示早期干预的重要性。尽管样本量有限，24.5个月的中位OS为后续Ⅲ期试验奠定基础。团队正在开展44例扩大研究，将进一步验证该策略对H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤（DMG）等难治亚型的潜力。

研究也存在局限性：未分析肿瘤微环境免疫特征，放疗与CAR-T的时序优化尚未明确。但毫无疑问，这种"双管齐下"的策略为实体瘤CAR-T治疗提供了新范式——正如作者所言："当一条路走不通时，或许需要同时点亮两盏灯。"