c-Myc过表达通过p62聚集介导线粒体自噬促进肝癌对卡博替尼耐药的机制研究

针对肝癌患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)卡博替尼的耐药难题，西安交通大学团队揭示了c-Myc过表达通过促进p62聚集和线粒体自噬(mitophagy)介导耐药的新机制。研究发现抑制线粒体分裂或p62聚集可逆转耐药性，为临床联合使用自噬抑制剂(如氯喹)或p62抑制剂(XRK3F2)提供了理论依据，对改善晚期肝癌治疗具有重要转化价值。

　　

肝癌作为全球第三大癌症死因，约80%病例为肝细胞癌(HCC)。虽然靶向药物如卡博替尼(cabozantinib)为晚期患者带来希望，但酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药问题严重制约疗效。既往研究发现c-MET通路异常与肝癌恶性进展相关，但c-Myc调控线粒体动态平衡在耐药中的作用机制尚未阐明。

西安交通大学第二附属医院团队在《Molecular Medicine》发表的研究，通过构建卡博替尼耐药肝癌细胞模型，结合电镜观察、双色荧光探针(mt-Keima)和动物实验，首次揭示c-Myc过表达通过驱动p62相分离促进线粒体自噬，进而导致耐药的分子机制。研究采用的主要技术包括：耐药细胞株梯度诱导培养、透射电镜(TEM)分析线粒体形态、免疫荧光检测LC3-II与线粒体共定位、MT-keima探针定量线粒体自噬水平，以及SB转座酶介导的c-Myc过表达小鼠原位肝癌模型。

Increased mitochondrial fragmentation in cabozantinib-resistant hepatocellular carcinoma cells
通过梯度浓度诱导建立SNU-368/SNU-739耐药株(IC₅₀提高5倍)，电镜显示耐药细胞线粒体长度缩短40%、自噬体数量增加3倍，活细胞示踪证实线粒体碎片化速度加快。

Increased mitophagy markedly enhances cabozantinib resistance in HCC cells
耐药细胞中LC3-II与线粒体共定位增加2.5倍，PARKIN线粒体转位显著。敲低PARKIN使细胞凋亡率升高65%，证实线粒体自噬是耐药关键机制。

c-Myc overexpression as a key mechanism driving cabozantinib resistance in HCC cells
转录组分析发现耐药组c-Myc通路异常激活。过表达c-Myc使敏感细胞IC₅₀提升72%，而敲低c-Myc使耐药细胞对卡博替尼敏感性恢复。小鼠模型显示c-Myc驱动肝癌对治疗无响应。

Expression of c-Myc induces mitochondrial fragmentation and mitophagy in HCC cells
c-Myc过表达导致DRP1^S616磷酸化增强，线粒体分裂加速；同时促进p62聚集体尺寸增大3倍，增强其与线粒体共定位(增加80%)。

p62 aggregation-mediated mitophagy play a key role in drug resistance of HCC cells
联合线粒体分裂抑制剂(Mdivi-1)或自噬抑制剂(氯喹)使耐药细胞存活率降低60%，Caspase3活性升高4倍，证实靶向p62聚集可逆转耐药。

Combination therapy enhances cabozantinib efficacy in c-Myc-driven orthotopic liver cancer
在c-Myc诱导的小鼠原位肝癌中，卡博替尼联合XRK3F2使肿瘤坏死面积增加3倍，中位生存期延长47%，组织LC3-II表达降低70%。

该研究创新性揭示c-Myc-p62-线粒体自噬轴是肝癌TKIs耐药的核心机制：c-Myc上调→DRP1^S616磷酸化→线粒体碎片化→p62相分离→线粒体自噬增强→清除受损线粒体→减少细胞色素C释放→抑制凋亡。临床意义在于提出"卡博替尼+自噬抑制剂"的联合策略，为克服晚期肝癌耐药提供新思路。局限性在于仅使用两株细胞系，且未探讨肿瘤微环境影响。未来需开发特异性p62相分离抑制剂并验证其临床转化价值。