前庭导水管扩大症与Pendred综合征的遗传异质性：SLC26A4基因变异与CEVA单倍型的功能与临床研究

为解决前庭导水管扩大症（EVA）和Pendred综合征（PDS）的遗传诊断难题，斯洛伐克科学院团队通过Sanger测序、全外显子测序（WES）和KASP分型技术，系统分析了37例患者的SLC26A4基因变异及CEVA单倍型。研究发现35%患者存在SLC26A4双等位基因变异（M2）或单等位基因变异（M1）合并CEVA单倍型，并通过功能实验证实5种新变异（如p.G139R、p.D754Ifs*5）的致病性。该研究为EVA/PDS的分子诊断和基因型-表型关联提供了重要依据，成果发表于《Molecular Medicine》。

　　

论文解读

背景与科学问题
听力损失是全球最常见的感官障碍之一，约每1000名新生儿中就有1例受影响，其中遗传因素占主导地位。SLC26A4基因编码的pendrin蛋白是一种跨膜阴离子转运体，其功能缺陷可导致两种常染色体隐性遗传病：非综合征性前庭导水管扩大症（NSEVA）和Pendred综合征（PDS）。前者表现为听力损失合并内耳畸形，后者则叠加甲状腺肿和甲状腺功能异常。然而，在高加索人群中，高达75%的EVA患者未能通过SLC26A4基因双等位基因变异明确病因，提示存在其他遗传机制（如CEVA单倍型）或修饰因子。

研究设计与方法
斯洛伐克科学院实验内分泌研究所联合萨尔茨堡医科大学等机构，对37例斯洛伐克EVA/PDS患者展开多中心研究。通过Sanger测序和全外显子测序（WES）筛查SLC26A4变异，结合KASP分型检测CEVA单倍型（12个SNP位点）。针对6个未充分研究的变异（如新发现的c.415G>A和c.2260del），采用碘离子转运实验、共聚焦成像（检测pendrin亚细胞定位）和纳米孔测序（验证剪接效应）进行功能表征。

主要结果

1. 遗传病因解析：
   在13例（35%）患者中明确遗传病因，包括10例M2（7例PDS，3例NSEVA）和3例M1合并CEVA单倍型。CEVA单倍型在高加索人群中的携带率为3%，而在本队列M1患者中占42.9%。

2. 新变异致病机制：

   • c.415G>A通过纳米孔测序证实引发外显子4跳跃，导致p.M103_G139del缺失（核心结构域α螺旋破坏），使pendrin滞留于内质网（ER）且膜定位完全丧失。
   • p.F161I（位于胞外L1环）保留部分转运活性，但总蛋白表达量降低60%。
   • p.Y530S破坏STAS结构域折叠，导致ER滞留和严重功能缺陷。

3. 基因型-表型关联：
   M2患者甲状腺体积（11.9±6.8 mL/m²）显著大于M1组（3.3±0.8 mL/m²，p=0.003），提示双等位基因变异与更严重的甲状腺表型相关。

结论与意义
该研究首次系统阐明了斯洛伐克人群EVA/PDS的遗传谱系，发现CEVA单倍型可解释部分M1病例的病因。功能实验证实SLC26A4变异通过不同机制（如ER滞留、剪接异常）损害pendrin功能，且残余活性与表型严重程度相关。研究强调结合遗传分析与功能验证的必要性，为临床诊断和遗传咨询提供了分子依据。未来需扩大样本验证CEVA单倍型的种族特异性贡献，并探索其他修饰基因（如KCNJ10）的作用。

（注：全文细节均基于原文，未添加非文献支持内容；专业术语首次出现时标注英文缩写，保留原文大小写及上下标格式；作者单位名称按要求处理）