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针对磨损颗粒诱导的无菌性骨溶解及假体松动难题，上海交通大学医学院附属瑞金医院团队开展研究。构建 CoAl-LDH 纳米酶（LDH）负载 STING 抑制剂 C176（LDH/C），发现其通过范德华力结合 dsDNA，抑制 cGAS-STING 通路及 NF-κB 信号，减少 ROS 并重塑骨微环境，为骨溶解治疗提供新策略。
人工关节置换术（TJA）是 20 世纪最成功的骨科手术之一，能有效缓解疼痛、恢复关节功能。然而，术后 15-20 年约 5%-10% 患者会遭遇假体无菌性松动，其核心原因是磨损颗粒引发的慢性炎症和骨溶解。磨损颗粒刺激周围细胞释放炎症因子、活性氧（ROS）及双链 DNA（dsDNA），后者通过激活环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cGAS）- 干扰素基因刺激蛋白（STING）通路，进一步加剧免疫反应和骨破坏。如何阻断这一恶性循环、重塑骨微环境，成为骨科领域亟待攻克的难题。
为应对这一挑战，上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科团队开展了系列研究。他们开发了一种兼具超氧化物歧化酶（SODase）活性的层状双氢氧化物（LDH）纳米酶，并负载 STING 抑制剂 C176（LDH/C），旨在通过清除 dsDNA、抑制 STING 通路及 ROS，实现对无菌性骨溶解的协同治疗。该研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》。
研究采用的关键技术包括：①纳米材料合成与表征：通过共沉淀法制备 CoAl-LDH 及 LDH/C，利用透射电子显微镜（TEM）、原子力显微镜（AFM）、X 射线衍射（XRD）等技术验证其纳米片结构及表面缺陷；②分子相互作用分析：运用分子动力学（MD）模拟和琼脂糖凝胶电泳，证实 LDH 与 dsDNA 的结合能力及范德华力主导机制；③细胞与分子生物学检测：通过 CCK8、流式细胞术、免疫印迹（WB）、免疫荧光（IF）等技术，分析 LDH/C 对巨噬细胞活性、炎症因子（TNF-α、IL-6）表达及 STING 通路（p-TBK1、p-IRF3）的影响；④动物模型验证：在钛颗粒（TiPs）诱导的小鼠颅骨骨溶解模型中，通过显微 CT（micro-CT）、组织染色（H&E、TRAP）及 RNA 测序（RNA-seq）评估 LDH/C 的体内疗效。
合成与表征：LDH/C 的多维度验证
LDH 纳米片呈 51 nm 直径的薄片状结构，表面存在氧空位及 Co2?/Co3?混合价态，赋予其高效 SODase 活性，100 μg/mL 时 ROS 清除率达 82%。负载 C176 后，LDH/C 粒径增至 59 nm，药物负载率 18.9%，呈持续释放特性（96 h 累计释放 47%）。分子模拟显示，LDH 通过范德华力与 dsDNA 稳定结合，接触数在 19 ns 后趋于稳定，琼脂糖凝胶电泳证实其对 dsDNA 的吸附效率高达 90%（30 μg/mL 时）。
体外机制：抑制 STING 通路与炎症调控
在 TiPs 刺激的巨噬细胞模型中，LDH/C 显著降低胞内 ROS 水平，抑制 STING 通路关键分子 p-TBK1、p-IRF3 的表达，并减少 NF-κB 信号通路中 p65 的核转位。炎症因子检测显示，LDH/C 可使 TNF-α、IL-6 的 mRNA 和蛋白表达量降低 60% 以上，同时抑制巨噬细胞向促炎 M1 型极化，减少破骨细胞分化及 TRAP 阳性细胞数量。RNA-seq 分析表明，LDH/C 上调抗氧化基因（Hmox-1、Gclm），下调 cGAS-STING 通路相关基因，印证其多重抗炎机制。
体内疗效：骨溶解模型中的显著改善
在小鼠颅骨骨溶解模型中，LDH/C 治疗组的骨密度（BMD）、骨体积分数（BV/TV）及骨小梁数量（Tb.N.）显著高于 TiPs 组，骨小梁分离度（Tb.Sp）降低。组织染色显示，LDH/C 减少炎症细胞浸润及破骨细胞数量，抑制 p-TBK1、p65 的激活，并降低 TNF-α、IL-6 的表达。安全性评估显示，LDH/C 无明显全身毒性，血液学、肝肾功能指标均正常。
结论与讨论：协同治疗的创新价值
本研究构建的 LDH/C 纳米系统通过三重机制发挥作用：①物理吸附 dsDNA，阻断 cGAS-STING 通路激活；②释放 C176 特异性抑制 STING 信号，减少炎症因子分泌；③SODase 活性清除 ROS，缓解氧化应激与炎症的正反馈循环。这种 “吸附 - 抑制 - 抗氧化” 的协同效应，不仅重塑了骨溶解微环境，还通过调控 Nrf2 抗氧化通路及巨噬细胞极化，恢复骨代谢平衡。该策略为临床防治假体周围骨溶解提供了新型纳米药物范式，有望减少术后并发症，延长假体使用寿命。未来可进一步探索其在其他炎症性骨病中的应用潜力，并优化靶向递送效率，提升临床转化价值。
