川芎嗪纳米递送系统通过PIEZO1-TMBIM6-PHB2磷酸化轴改善阿霉素诱导的心肌损伤

为解决阿霉素(DOX)化疗引发的心肌损伤(DIC)这一临床难题，广州中医药大学等机构的研究人员开发了基于四骨架核酸(tFNA)的川芎嗪(LIG)纳米递送系统。研究发现该体系通过调控PIEZO1-TMBIM6-PHB2Ser91/Ser176磷酸化轴，恢复线粒体质量监控(MQS)，显著抑制心肌细胞焦亡。该成果发表于《Journal of Nanobiotechnology》，为化疗心脏毒性提供了精准治疗新策略。

　　

阿霉素(DOX)作为广谱抗癌药物，其临床应用长期受限于剂量依赖性心脏毒性，可导致不可逆的心肌损伤甚至心力衰竭。传统观点认为DOX通过线粒体氧化应激、钙稳态失衡等机制引发心肌病(DIC)，但具体分子靶点不明。更棘手的是，天然活性成分川芎嗪(LIG)虽具心脏保护潜力，却因水溶性差、生物利用度低等问题难以发挥疗效。这一困境促使研究者探索纳米递送技术与线粒体质量监控(MQS)的交叉领域。

广州中医药大学联合中国人民解放军总医院等团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表研究，创新性构建tFNA载体包裹的LIG纳米颗粒(LIG(Na))。通过单细胞测序筛选出机械敏感离子通道PIEZO1作为关键靶点，结合基因编辑小鼠模型(PIEZO1^Cko/TMBIM6^Cko)和PHB2磷酸化位点突变体，系统揭示了"PIEZO1-TMBIM6-PHB2^Ser91/Ser176"调控轴。该体系通过恢复线粒体-内质网协同自噬，显著改善DOX诱导的心功能不全。

研究采用四大关键技术：1) 薄膜水化法制备82.1 nm的LIG纳米颗粒；2) 单细胞RNA测序解析DIC心肌细胞亚群特征；3) 构建心肌特异性基因修饰动物模型；4) 分子对接验证PIEZO1-TMBIM6-PHB2相互作用。

PIEZO1是DIC的重要治疗靶点
单细胞转录组分析发现DOX处理组心肌细胞PIEZO1表达显著上调，GO富集显示其与线粒体膜组织、呼吸链复合体等功能密切相关。基因集分析(GSEA)证实PIEZO1^high亚群存在氧化磷酸化通路抑制，提示其通过钙离子紊乱破坏线粒体质量监控。

LIG纳米递送系统靶向PIEZO1改善心肌损伤
纳米制剂使LIG溶解度提升3.2倍。动物实验显示LIG(Na)较游离LIG更能改善心功能指标(LVEF提升18.7%)，抑制焦亡相关基因(NLRP3/GSDMD)。透射电镜观察到LIG(Na)组线粒体嵴结构完整，而PHB2^S176D突变体则消除该保护作用。

PIEZO1离子通道调控线粒体动力学
在PIEZO1过表达心肌细胞中，LIG(Na)无法逆转DOX诱导的线粒体分裂蛋白DRP1上调和融合蛋白OPA1下调。但PIEZO1敲除后，LIG(Na)仍能通过TMBIM6维持PHB2线粒体定位，证实该通路具有代偿潜力。

PHB2^Ser91/Ser176磷酸化是关键调控节点
分子动力学模拟显示PIEZO1与PHB2的PH结构域直接结合。PHB2^S176A突变使线粒体膜电位丧失加剧，而LIG(Na)选择性地恢复PHB2^S176去磷酸化，使线粒体自噬流量增加2.1倍。

PIEZO1-TMBIM6协调细胞器稳态
双基因干预实验证明，TMBIM6缺失时PIEZO1过表达会阻断LIG(Na)对UPR^mt(线粒体未折叠蛋白反应)的抑制作用。共聚焦显微镜显示该体系通过维持ER-tracker⁺结构完整性，使线粒体-内质网接触面(MAMs)密度恢复至正常水平。

该研究首次阐明机械敏感通道PIEZO1通过TMBIM6调控PHB2磷酸化的级联反应，为DIC提供了"离子通道-线粒体质量控制-程序性死亡"的完整机制框架。LIG纳米化不仅解决天然药物递送难题，更开创了靶向细胞器对话的化疗心脏保护新策略。未来可进一步探索该体系在临床转化中的剂量优化与联合治疗方案。