基于RNA-seq数据与单调迭代广义线性模型的circRNA-miRNA-mRNA调控轴先验知识质量提升研究

本研究针对非编码RNA相互作用实验数据匮乏的现状，开发了Prior-incorporated GMIFS（Pi-GMIFS）算法，通过整合RNA-seq表达数据与先验知识网络，显著提高了circRNA-miRNA-mRNA调控轴预测精度。捷克理工大学团队在《BMC Bioinformatics》发表的研究表明，该算法在异构数据集中的数值稳定性优于传统LASSO方法，对circRNA疾病注释的间接验证证实其可提升12.5%的预测性能，为RNA互作研究提供了新工具。

　　

在生命科学领域，circRNA（环状RNA）作为竞争性内源RNA（ceRNA）网络的关键组分，其与miRNA、mRNA的调控关系仍是未解之谜。尽管现代高通量RNA测序（RNA-seq）技术已能捕获海量转录数据，但circRNA-miRNA互作的实验验证仍严重不足——目前主要依赖TargetScan等基于序列比对的计算预测工具，其假阳性率高达87.5%（见表3）。更棘手的是，异质性RNA-seq数据的整合分析常因数值不稳定导致算法崩溃（见表5），而circRNA研究又面临"大p小n"（基因数p>>样本数n）的维度灾难。

针对这些挑战，捷克理工大学计算机科学系的Alikhan Anuarbekov和Jiri Klema*团队开发了Prior-incorporated GMIFS（Pi-GMIFS）算法。这项发表于《BMC Bioinformatics》的研究创新性地将单调迭代广义线性模型（GMIFS）与先验知识整合策略相结合：首先通过无惩罚GLM回归估计先验响应值，再与原始数据插值形成混合响应变量，最终通过迭代梯度优化解决高维空间中的数值不稳定问题（图3）。研究团队从GEO和TCGA数据库收集了2,092例人类RNA-seq样本（表1），涵盖circRNA、miRNA和mRNA三种转录本，采用CPM/TPM标准化处理（图2）以消除批次效应。

关键技术包括：1）基于434-2,092例RNA-seq样本的负二项回归框架，利用Hilbe矩估计法计算离散参数?ⁱ；2）通过响应混合（response mixing）策略整合TarBase v9/multiMiR先验知识（式B3）；3）采用改进的GPACDA流程进行circRNA-疾病关联的间接验证（图4）。算法通过AUROC指标（式12）评估性能，设置τ=10^-5和ε=10^-4的收敛阈值（算法2）。

研究结果部分显示：在miRNA-mRNA预测中，Pi-GMIFS使用2,092样本时将multiMiR先验的F1-score从0.28提升至0.34（表7），对合成TargetScan先验（12.5%精度/25%召回率）的改进尤为显著（图5右）。与glmnet等传统方法相比，其数值稳定性使模型收敛率从16.7%提升至95%以上（表8）。在circRNA-miRNA网络中，算法将circInteractome的互作数从55,148扩增至153,171，通过GPACDA验证其疾病注释AUROC从0.70提升至0.72（图6）。

讨论部分强调：Pi-GMIFS首次实现了异构RNA-seq数据与先验知识的稳定整合，其"响应混合"机制（式B8）可自适应调节先验权重η。虽然当前circRNA覆盖度仅50.9%（239/469），但研究表明增加样本量能持续提升性能。作者指出未来可引入批次校正和ElasticNet正则化，并建议对实验验证方法（如PAR-CLIP的11%假阳性率）进行质量加权。这项研究为解析非经典miRNA靶向机制（见表3）和circRNA致病通路（表4）提供了新范式，其代码已开源在GitLab平台。