SARS-CoV-2奥密克戎变异株通过刺突蛋白介导的宿主易感性及进入机制研究

为解决SARS-CoV-2奥密克戎变异株跨物种传播机制不明确的问题，研究人员通过构建携带不同刺突蛋白（S）的假病毒系统，评估了BA.1.1、BA.4/5、XBB.1和JN.1等变异株对人类及动物ACE2的感染效率。研究发现奥密克戎变异株通过增强TMPRSS2依赖的膜融合途径和降低内体途径依赖性实现高效感染，揭示了其跨宿主传播的分子基础，为变异株防控提供了理论依据。

　　

新型冠状病毒SARS-CoV-2自2019年暴发以来持续变异，奥密克戎变异株因其刺突蛋白（Spike, S）累积30余处突变引发广泛关注。这些突变如何影响病毒跨物种传播能力？为何奥密克戎变异株表现出与原始毒株不同的感染特性？这些问题对预测病毒进化趋势和制定防控策略至关重要。美国堪萨斯州立大学的研究团队在《BMC Veterinary Research》发表的研究，通过系统比较奥密克戎亚型与原始毒株的宿主范围差异，揭示了变异株突破物种屏障的分子机制。

研究采用假病毒包装技术，将SARS-CoV-2原始株及奥密克戎BA.1.1、BA.4/5、XBB.1和JN.1变异株的S蛋白包装至慢病毒载体，结合Western blot分析、细胞融合实验和蛋白酶抑制剂筛选，系统评估了不同变异株的感染特性。研究还纳入SARS-CoV和MERS-CoV作为对照，通过构建表达9种动物ACE2的CRFK细胞模型，全面解析了病毒跨物种传播潜力。

宿主易感性差异
假病毒感染实验显示，奥密克戎BA.4/5和XBB.1对牛（3.82倍）、骆驼（16.58倍）ACE2的感染效率显著高于人类ACE2，而水貂ACE2对所有测试毒株均表现为低敏感性。值得注意的是，BA.1.1和JN.1在狗、马ACE2细胞中的感染效率反而低于原始毒株，提示不同亚型存在宿主适应性分化。

蛋白酶加工特征
Western blot发现奥密克戎变异株S1/S2位点切割率接近100%，显著高于原始毒株（50%）。这种高效加工源于N679K/P681H突变增强弗林蛋白酶（Furin）切割活性，使变异株更易通过TMPRSS2介导的膜融合途径入侵。

进入途径转变
当TMPRSS2存在时，奥密克戎变异株感染效率提升181-232倍，显著高于原始毒株（34倍）。相反，猫蛋白酶L抑制剂MDL28170对原始毒株的半数抑制浓度（EC₅₀）为0.017μM，但对变异株抑制效果降低10倍以上，证实奥密克戎更依赖膜融合而非内体途径。

跨物种传播启示
研究首次揭示奥密克戎变异株通过三重进化策略增强传播力：S蛋白构象更易保持"开放"状态、弗林蛋白酶切割效率提升、TMPRSS2利用能力增强。这些发现解释了为何BA.4/5等变异株能在白尾鹿等动物中形成自然感染，也为预测未来变异株的跨物种传播风险提供了分子标记。

该研究建立的动物ACE2感染谱数据库，为评估新发变异株的潜在宿主范围提供了标准化平台。发现的TMPRSS2依赖性增强现象，提示针对该通路的抑制剂可能成为广谱抗病毒药物的开发方向。研究同时警示，牛、骆驼等家畜ACE2的高亲和力特征，提示需加强这些物种的病毒监测以防形成新的动物宿主。