2型糖尿病轻度认知障碍患者血清神经蛋白与自发脑活动的关联研究：揭示新型生物标志物及神经机制

本研究针对2型糖尿病(T2DM)相关认知障碍早期诊断难题，通过Olink PEA技术筛选血清神经蛋白(EREG/CRIP2等)并结合rs-fMRI分析自发脑活动(mALFF)，发现特定神经蛋白通过调节小脑、海马等脑区活动介导认知功能。成果为T2DM-MCI提供了多模态生物标志物组合(AUC=0.85)，揭示了"血清蛋白-脑功能-认知"的级联机制，发表于《Diabetology》具有重要临床转化价值。

　　

论文解读

在全球老龄化加剧的背景下，2型糖尿病(T2DM)与阿尔茨海默病(AD)的共病现象日益引发关注。研究表明，T2DM患者发生认知障碍的风险比常人高2-3倍，但现有降糖药物对认知功能的改善效果参差不齐。更棘手的是，针对AD的β淀粉样蛋白靶向药物屡屡临床试验失败，而T2DM相关认知障碍的早期诊断生物标志物体系尚未建立。这种"诊断无标准、治疗无特效"的困境，使得探索T2DM认知障碍的新型生物标志物成为当务之急。

南京大学医学院附属金陵医院内分泌科的研究团队在《Diabetology》发表了一项开创性研究。他们首次将Olink邻近延伸分析技术(PEA)与静息态功能磁共振(rs-fMRI)相结合，揭示了血清神经蛋白通过调节自发脑活动影响认知功能的新机制。研究团队招募了70例T2DM患者（38例伴轻度认知障碍[MCI]，32例认知正常[nMCI]），采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)进行分组，通过PEA检测92种神经相关蛋白，同时采集rs-fMRI数据分析低频振幅(mALFF)。

关键技术包括：1) Olink PEA技术高通量筛查血清神经蛋白；2) 3.0T MRI采集rs-fMRI数据，采用DPABI工具包预处理并计算mALFF；3) 通过二元逻辑回归和ROC曲线评估诊断效能；4) 使用PROCESS工具包进行中介效应分析。

主要研究发现：

1. 血清生物标志物筛选：
   发现T2DM-MCI组Epiregulin(EREG)、Abhydrolase domain containing 14B(ABHD14B)和Inositol monophosphatase 1(IMPA1)表达降低，而Cysteine-rich intestinal protein 2(CRIP2)升高(FDR p<0.05)。EREG与CRIP2组合诊断AUC达0.85，灵敏度86.7%。

2. 脑功能异常模式：
   mALFF分析显示，T2DM-MCI患者双侧顶上回、中央后回、左额下回及右小脑6区/左小脑Crus1区活动减弱，而右海马和左额中回活动增强(FDR p<0.05)。结构MRI证实这些变化非脑萎缩所致。

3. 级联机制解析：
   中介分析揭示左小脑Crus1区mALFF介导29.1%的EREG-MoCA关联(p<0.001)。对小脑6区、海马等5个脑区的mALFF共同介导ABHD14B与认知的关联(介导效应19.2%-27.1%)，首次证实"外周蛋白-中枢功能-认知行为"的传导路径。

讨论与意义：
该研究突破性地整合多组学技术，发现EREG可能通过调控内质网应激发挥神经保护作用，而CRIP2升高反映脑血管内皮损伤。异常的小脑Crus1区活动提示T2DM-MCI存在独特的"小脑-皮层"功能失调模式，海马活动增强则可能为代偿机制。

临床转化价值体现在三方面：1) 提供可量化的血清-影像联合诊断指标；2) 为开发EREG类似物等靶向药物提供新思路；3) 建立的"外周-中枢"关联模型为其他代谢性脑病研究提供范式。未来需扩大样本验证标志物的预测价值，并通过动物实验明确EREG调控脑功能的具体分子通路。

这项研究标志着T2DM认知障碍研究从单一标志物筛查向"多模态机制解析"的重要转变，为早期干预提供了新的科学依据。