综述：SOD1——神经生物化学关键蛋白的功能失调与肌萎缩侧索硬化症风险

（编辑推荐）本综述系统阐释了铜锌超氧化物歧化酶1（SOD1）在神经元氧化还原稳态中的核心作用：通过调控活性氧（ROS）生成、激活抗氧化基因表达、参与星形胶质细胞-神经元代谢协作，并与磷酸酶calcineurin互作异常导致TDP-43过度磷酸化，最终引发肌萎缩侧索硬化症（ALS）。全文揭示了SOD1突变体选择性攻击运动神经元的分子机制。

　　

神经元氧化应激的脆弱性根源

神经元作为脑内耗氧大户，其能量供应高度依赖线粒体氧化磷酸化——这同时使其暴露于高浓度活性氧（ROS）威胁中。与其他组织相比，神经元存在三重抗氧化缺陷：过氧化氢酶（catalase）水平较低、谷胱甘肽储备不足，且因富含不饱和脂肪酸而更易发生脂质过氧化。这种特殊代谢模式使得铜锌超氧化物歧化酶1（SOD1）成为维持神经元氧化还原平衡的第一道防线。

SOD1的多维神经保护机制

最新研究发现SOD1的功能远超传统抗氧化酶范畴： 1. 精准调控电子传递链（ETC）的ROS产量，避免线粒体自由基爆发； 2. 作为转录调控因子激活抗氧化应激相关基因表达； 3. 介导氧化代谢向发酵代谢的转换，该过程对星形胶质细胞-神经元的"代谢偶联"至关重要。

SOD1异常与ALS的分子关联

当SOD1与磷酸酶calcineurin的相互作用受损时，会导致TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）发生病理性过度磷酸化——这正是90% ALS患者中观察到的特征性蛋白病变。值得注意的是，虽然SOD1在全身广泛表达，但突变或结构异常的SOD1蛋白却选择性地引发运动神经元变性，这种"细胞选择性毒性"机制仍是当前研究热点。

治疗靶点的转化医学价值

针对SOD1- calcineurin-TDP-43信号轴的调控，以及星形胶质细胞中SOD1依赖的代谢重编程，可能为开发ALS神经保护策略提供新方向。同时，解析SOD1突变体在运动神经元中的特异性蓄积机制，将有助于设计精准的基因治疗方案。