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为探究嗅球（OB）内多巴胺（DA）信号对 MK801 增强的高频振荡（HFO）的影响，研究人员通过记录 OB 局部场电位和运动活动，发现 D2R 激动剂可短暂降低 HFO 功率及频率，利培酮可降低 HFO 频率，揭示 DA 对 OB 内 HFO 的调制作用。
在大脑的复杂神经网络中，神经振荡如同精密编排的交响乐，调控着认知、感知等多种功能。N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDA 受体）拮抗剂常用于模拟精神病样状态和治疗抑郁症，但其会增强哺乳动物多个脑区的高频振荡（HFO，>130Hz）。嗅球（OB）作为啮齿类动物产生该节律的重要位点，其投射神经元表达的 D1 和 D2 多巴胺受体（D1R 和 D2R）与 NMDA 受体存在相互作用。然而，OB 内多巴胺信号如何影响 NMDA 受体拮抗剂增强的 HFO 尚不明确，且局部阻断 OB 内 NMDA 受体是否足以产生 HFO 也有待验证。
为解决上述科学问题，波兰科学院恩尼基实验生物学研究所（Nencki Institute of Experimental Biology of Polish Academy of Sciences）的研究人员开展了相关研究。他们以成年雄性自由活动大鼠为模型，通过系统注射或局部输注 MK801（一种 NMDA 受体拮抗剂），并结合 D1R/D2R 激动剂（SKF38393、喹吡罗）、拮抗剂（SCH23390、依替必利）及抗精神病药物（利培酮、阿立哌唑）的全身或局部给药，记录 OB 的局部场电位（LFP）和运动活动（LMA），分析 HFO 的功率和频率变化。研究成果发表在《Psychopharmacology》杂志。
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 立体定位手术：在大鼠 OB 植入不锈钢电极和引导套管，用于后续电生理记录和药物局部输注。
- 局部场电位记录：通过 JFET 前置放大器等设备记录 OB 的 LFP，经放大、滤波和数字化处理后，利用短时傅里叶变换（STFT）进行频谱分析，评估 HFO 功率和频率。
- 行为学监测：通过光电池光束中断法评估大鼠的水平运动活动（LMA）。
- 药物干预：系统注射或局部输注 MK801、DA 受体激动剂 / 拮抗剂及抗精神病药物，观察对 HFO 和 LMA 的影响。
- 组织学验证：实验结束后，用 4% 多聚甲醛固定大脑，通过 Cresyl violet 染色确定电极和注射位点的准确性。
研究结果
1. 系统和局部阻断 OB 内 NMDA 受体均增强 HFO 功率，但对运动活动影响不同
系统注射（i.p.）0.15mg/kg MK801 或局部输注 4μg / 侧 MK801 至 OB 均显著增加 HFO 功率，二者效果相当。但系统注射 MK801 显著增加 LMA，而局部输注未引起 LMA 变化。HFO 功率与 LMA 的相关性在系统注射组显著，而局部输注组仅部分大鼠存在相关性，提示 OB 内局部 NMDA 受体阻断足以产生 HFO，且 HFO 与运动活动可能由不同机制介导。
2. 系统刺激 D2R 而非 D1R 可降低 MK801 增强的 HFO 频率
系统注射非选择性 DA 受体激动剂阿扑吗啡或 D2R 激动剂喹吡罗可降低 HFO 频率，而 D1R 激动剂 SKF38393 无此作用。阿扑吗啡和喹吡罗的作用具有特异性，表明 D2R 激活可调控 HFO 频率，且该效应与 DA 受体亚型相关。
3. 局部刺激 D2R 对 MK801 增强的 HFO 有剂量依赖性影响
局部输注 D1R 激动剂 SKF38393 对 HFO 功率和频率无显著影响，而 D2R 激动剂喹吡罗（12.5μg / 侧）可短暂降低 HFO 功率，并持续降低频率。剂量依赖性分析显示，高剂量喹吡罗的作用更显著，提示 OB 内 D2R 激活对 HFO 的调制具有局部效应，且与剂量相关。
4. 阻断 DA 受体不影响 HFO，但降低运动活动
无论是局部还是系统注射 D1R/D2R 拮抗剂（SCH23390、依替必利），均不影响 MK801 增强的 HFO 功率和频率，但可剂量依赖性降低 LMA。这表明 DA 受体阻断对 HFO 无直接作用，但其对运动活动的影响提示 DA 信号可能通过其他通路调控行为。
5. 抗精神病药物对 HFO 频率的影响存在差异
系统注射第二代抗精神病药利培酮可降低 HFO 频率，而第三代抗精神病药阿立哌唑无此作用。利培酮的多受体作用机制可能是其效应的基础，而阿立哌唑作为 D2R 部分激动剂，对 HFO 的影响较弱，提示不同代际抗精神病药对 HFO 的调控机制不同。
研究结论与讨论
本研究表明，OB 内 NMDA 受体拮抗剂增强的 HFO 主要独立于 DA 信号产生，但外源性 D2R 刺激可调制该节律。D2R 激动剂通过抑制嗅感觉神经元（OSN）谷氨酸释放和降低 mitral 细胞兴奋性等机制，短暂减少 HFO 功率并持续降低频率。抗精神病药中，仅第二代药物利培酮可降低 HFO 频率，可能与其多受体作用相关，而第三代药物阿立哌唑因部分激动特性无显著效应。
该研究首次明确了 OB 内局部 NMDA 受体阻断足以产生 HFO，并揭示了 D2R 对 HFO 的特异性调制作用，为理解精神病样状态下异常神经振荡的机制提供了新视角。同时，抗精神病药对 HFO 的不同影响为临床药物选择和机制研究提供了实验依据，有助于开发靶向神经振荡的精神疾病治疗策略。此外，研究还发现 HFO 与运动活动的分离，提示 OB 在嗅觉相关节律和运动控制中具有双重作用，为进一步解析 OB 的功能网络奠定了基础。
