综述：基于估计量框架的近期药物流行病学上市后安全性研究回顾

这篇综述创新性地将ICH E9(R1)估计量框架应用于药物流行病学安全性研究领域，系统评估了2020年发表在《药物流行病学和药物安全》(PDS)期刊的25项研究。研究发现，尽管所有研究均明确定义了暴露(exposure)、结局(outcome)、目标人群(population)和群体水平汇总(population-level summary)等核心要素，但未明确使用"中间事件(ICE)"术语。研究强调需结合目标试验模拟(Target Trial Emulation)、STaRT-RWE等新兴框架，以弥补观察性研究缺乏随机化的局限性。

　　

引言

国际人用药品注册技术协调会(ICH)制定的E9(R1)指南提出的估计量框架，为临床试验提供了系统化的研究设计范式。该框架包含五个关键属性：治疗条件、研究变量、目标人群、中间事件(ICE)和群体水平汇总。尽管该框架最初针对随机对照试验(RCT)，但其核心原则在观察性研究中同样具有适用性。近年来，随着真实世界证据(RWE)研究的兴起，如何将该框架与药物流行病学研究相结合成为亟待探索的课题。

方法学探索

研究团队系统检索了2020年发表在《药物流行病学和药物安全》期刊的25篇原创性研究（19项队列研究、6项嵌套病例对照研究）。通过提取估计量框架的关键要素发现：所有研究均明确定义了药物暴露、安全性结局、研究人群和统计汇总指标。值得注意的是，虽然"中间事件"术语未被直接使用，但84%的队列研究通过不同形式讨论了药物中断、治疗方案变更和终点事件等ICE相关现象。

在队列研究中，最常用的ICE处理策略为"治疗期间(while-on-treatment)"（44%研究用于药物中断，69%用于治疗方案变更）和"治疗策略(treatment policy)"（25%研究）。对于终点事件，88%的研究采用"存活期间(while-alive)"策略。相比之下，嵌套病例对照研究因设计特性，较难明确识别和处理ICE，仅33%研究明确定义了随访期间的终点事件。

关键发现与启示

研究揭示了药物流行病学研究的独特挑战：

1. 数据复杂性：相较于RCT的标准化数据收集，观察性研究常使用索赔数据、电子健康档案(EHR)等次级数据源，存在信息缺失和采集不规则等问题
2. 混杂控制：所有研究均采用倾向评分(PS)或协变量调整等方法控制混杂，但基线特征平衡的难度远高于随机化试验
3. 策略差异：对相同ICE，不同研究可能采用截然不同的处理策略（如药物中断可被分析为终点事件或采用时间依赖性协变量）

未来发展方向

将估计量框架与新兴的药物流行病学方法论（如STaRT-RWE模板、HARPER协议）有机结合，可显著提升研究透明度。特别建议：

• 在研究方案中预先明确ICE处理策略
• 区分基线协变量与时间依赖性协变量的作用
• 采用定量偏倚分析评估残余混杂影响

这项开创性工作证实了估计量框架在药物安全性研究中的适用性，为优化观察性研究设计提供了重要方法论参考。未来研究需进一步探索框架要素与特定药物安全问题的对应关系，推动药物流行病学研究的标准化进程。