GLP-1受体激动剂与Tirzepatide在2型糖尿病肾病中的肾脏保护作用：机制与临床证据

针对2型糖尿病(T2D)合并慢性肾脏病(CKD)这一临床难题，意大利巴里大学团队系统综述了GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)和双靶点激动剂Tirzepatide的肾脏保护效应。研究整合了12项RCT和10项真实世界研究数据，发现GLP-1RA可降低21%肾脏复合终点风险，延缓eGFR下降(2.0 vs 3.4 mL/min/1.73 m2/年)，而Tirzepatide更显示出多重代谢调节优势。该成果为糖尿病肾病防治提供了新的药物选择策略，发表于《L'Endocrinologo》2025年第1期。

　　

在全球范围内，约50%的2型糖尿病(T2D)患者会发展为慢性肾脏病(CKD)，这种并发症不仅导致肾功能进行性下降，还与心血管事件风险增加密切相关。尽管近年来在血糖控制方面取得显著进展，但糖尿病肾病的治疗仍面临巨大挑战。传统管理主要依赖控制血糖、血压等危险因素，直到SGLT-2抑制剂的出现才带来突破。然而，科学家们发现另一类降糖药物——基于肠促胰素系统的GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)及其新型双靶点药物Tirzepatide，可能通过独特机制提供额外的肾脏保护作用，这引发了学术界的高度关注。

意大利巴里大学Aldo Moro分校的Irene Caruso和Francesco Giorgino教授团队对此展开了系统研究，他们全面分析了12项随机对照试验和10项真实世界研究数据，研究成果发表在《L'Endocrinologo》杂志。这项工作的独特价值在于首次将GLP-1RA与新型双靶点药物Tirzepatide的肾脏保护效应进行系统比较，并深入探讨了可能的作用机制。

研究人员采用文献系统综述方法，重点分析了包括LEADER、REWIND、FLOW等关键临床试验数据，以及来自意大利、西班牙、以色列等国的真实世界证据。特别关注了估算肾小球滤过率(eGFR)变化、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)进展、肾脏复合终点等关键指标。对于Tirzepatide，主要基于SURPASS系列试验数据，尤其是SURPASS-4研究中85周的随访结果。

研究结果部分，文章通过多个小标题系统呈现了发现：

在"GLP-1RA的肾脏效应"部分，CVOT研究数据显示GLP-1RA治疗使肾脏复合终点风险降低21%(HR:0.79)，其中ELIXA和EXSCEL研究未显示显著获益。值得注意的是，REWIND研究中dulaglutide使eGFR下降≥30%的风险降低30%，而FLOW研究更发现semaglutide可延缓eGFR年下降速率达1.4 mL/min/1.73 m²。

"真实世界证据"小节汇总了多项观察性研究，如西班牙多中心研究显示semaglutide治疗12个月使 albuminuria降低51%，而以色列Maccabi数据库分析发现GLP-1RA使用者eGFR年下降仅0.42 mL/min/1.73 m²，显著优于胰岛素治疗组。

关于"Tirzepatide的肾脏效应"，SURPASS-4研究显示该药物可使ACR平均降低31.9 mg/g，并使eGFR长期维持在较高水平，与胰岛素 glargine相比差异达2.2 mL/min/1.73 m²。特别值得注意的是，ACR≥30 mg/g的患者初期出现eGFR短暂下降，这与SGLT-2i的作用模式相似。

在"可能的肾脏保护机制"部分，作者提出GLP-1RA通过cAMP/PKA通路磷酸化NHE3转运蛋白增加尿钠排泄，同时具有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用。而Tirzepatide作为GIP/GLP-1双靶点激动剂，除上述机制外，还能通过显著减轻体重(6.6-13.9 kg)、降低收缩压(达11.5 mmHg)和改善血脂等多重代谢调节发挥保护作用。

研究结论指出，现有证据支持GLP-1RA作为SGLT-2i和二甲双胍之后的二线选择用于T2D合并CKD患者。而Tirzepatide展现出更全面的代谢调节特性，可能代表肠促胰素系统药物肾脏保护的新方向。不过作者也强调，仍需更多研究阐明Tirzepatide对肾脏血流动力学、氧化应激等环节的具体作用机制，特别是其体重非依赖性效应的比例。

这项研究的重要意义在于为糖尿病肾病这一临床难题提供了新的治疗思路，特别是对于无法耐受SGLT-2i或需要额外代谢获益的患者。论文中提出的机制假说也为未来药物开发提供了重要参考。随着FLOW等专门针对肾脏结局的研究结果陆续公布，基于肠促胰素系统的药物有望在糖尿病肾病治疗领域获得更明确的定位。