DNA甲基化年龄预测阿尔茨海默病进展及脑影像学特征

推荐 为解决传统临床指标难以预测阿尔茨海默病（AD）风险的问题，研究人员利用纵向分析和多模态神经影像技术，探讨了第二代表观遗传时钟DNAmPhenoAge和DNAmGrimAge的预测价值。结果显示，这些指标不仅能独立于实际年龄预测AD进展，还与认知衰退、皮层变薄及白质病变显著相关，为早期识别AD风险提供了新工具。

　　

论文解读
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为全球最常见的神经退行性疾病之一，其早期诊断和风险预测一直是研究热点。然而，传统临床指标如认知评分和影像学特征在预测AD进展方面存在局限性。为此，来自美国加利福尼亚大学旧金山分校的研究团队开展了一项研究，旨在探讨基于外周血DNA甲基化数据的第二代表观遗传时钟（如DNAmPhenoAge和DNAmGrimAge）是否能够更准确地预测AD的进展及其相关病理变化。该研究发表在《npj Dementia》期刊上。

研究人员利用阿尔茨海默病神经影像倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）队列中的403名参与者数据，包括认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和AD患者。通过纵向临床随访和多模态神经影像分析，研究团队发现，DNAmPhenoAge和DNAmGrimAge不仅能预测从认知正常到MCI或AD的进展，还能独立于实际年龄预测认知衰退和皮层变薄。此外，这两个表观遗传时钟与白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）体积显著相关，尤其在AD患者中表现更为明显。

研究采用了Cox比例风险模型和线性混合效应模型，分别用于评估表观遗传年龄对疾病进展和认知变化的影响。结果显示，DNAmPhenoAge显著预测了CN个体向MCI或AD的转化风险（风险比HR=1.06，p=3.45×10^-3），而DNAmGrimAge虽未达到显著性阈值，但也显示出类似趋势（HR=1.03，p=0.06）。在认知变化方面，DNAmPhenoAge与CDR-SB、MoCA和MMSE评分的下降显著相关，表明其能够反映疾病进展对认知功能的影响。

在神经影像学分析中，研究人员发现，DNAmPhenoAge和DNAmGrimAge均与皮层厚度减少显著相关，尤其在颞叶和顶叶等AD相关区域。此外，这两个表观遗传时钟与WMH体积的关系在AD患者中最为显著，提示其可能反映了AD病理对脑血管系统的间接影响。

研究结论强调了表观遗传年龄作为AD风险生物标志物的潜力。与传统年龄相比，表观遗传年龄能够更全面地反映个体的生物学衰老状态，尤其是在疾病早期阶段。这一发现为AD的早期诊断和干预提供了新的思路。未来研究可进一步验证这些结果在其他队列中的适用性，并探索表观遗传年龄与其他AD生物标志物的联合应用价值。

值得注意的是，尽管本研究基于外周血DNA甲基化数据，但其结果与脑组织中的甲基化模式高度相关（r>0.85），表明外周血样本可作为评估中枢神经系统疾病风险的有效替代。此外，研究团队指出，不同表观遗传时钟可能捕捉到不同的疾病风险因素，如DNAmGrimAge与死亡率和心血管疾病的相关性更强，而DNAmPhenoAge则更广泛地反映了健康寿命和疾病进展。

综上所述，该研究通过整合纵向临床数据和多模态神经影像分析，揭示了表观遗传年龄在AD预测中的重要作用，为未来AD的早期筛查和个性化治疗策略提供了重要参考。