TBL1XR1基因新发突变导致神经发育障碍的多样性表型：两例病例报告及突变谱扩展

本研究针对TBL1XR1基因突变与神经发育障碍表型异质性的关联问题，通过全外显子测序(Trio-WES)发现两个新致病突变c.940G>T(p.Val314Phe)和c.1387G>T(p.Asp463Tyr)，分别导致MRD41（智力障碍、癫痫）和Pierpont综合征（特殊面容、肌张力异常）。研究扩展了TBL1XR1突变谱，为WD40结构域功能研究提供新依据，成果发表于《BMC Medical Genomics》。

　　

神经发育障碍是儿童健康的重要威胁，其中TBL1XR1基因突变与多种疾病表型相关，如智力障碍(MRD41)和Pierpont综合征。尽管已有48个错义突变被报道，但基因型与表型的关联仍不明确，且WD40结构域的分子机制亟待探索。浙江大学医学院附属儿童医院等机构的研究团队通过两例特殊病例的深入分析，揭示了TBL1XR1突变如何通过不同分子机制导致临床异质性，相关成果发表于《BMC Medical Genomics》。

研究采用核心方法包括：1）临床表型精细评估（脑MRI、脑电图EEG、发育商DQ评分）；2）家系三重全外显子测序(Trio-WES)结合Sanger验证；3）蛋白结构预测软件Chimera分析突变对WD40结构域的影响。病例样本来自中国汉族患儿及其父母。

【病例报告】
患者1携带c.940G>T突变（WD4结构域），表现为全面发育迟缓、智力障碍伴癫痫发作，脑MRI显示额颞沟增深及白质异常，符合MRD41。患者2携带c.1387G>T突变（WD7结构域），呈现短宽鼻、斜视等Pierpont综合征特征，伴肌张力增高和喂养困难。

【蛋白结构预测】
Val314Phe突变导致蛋白三维结构轻微改变，而Asp463Tyr突变显著减少氢键数量并降低结合亲和力，提示后者对功能影响更显著。

【讨论】
研究首次报道WD4和WD7结构域新突变的不同表型效应：1）WD4结构域突变（Val314Phe）主要破坏NCoR/SMRT复合物稳定性，导致转录调控异常引发MRD41；2）WD7结构域突变（Asp463Tyr）可能影响β-连环蛋白（β-catenin）招募，导致Pierpont综合征特征性改变。研究强调TBL1XR1的WD40结构域是表型差异的核心区域，但具体机制仍需功能实验验证。

该研究为临床诊断提供新分子标志，并推动针对不同结构域突变的精准干预策略开发。未来需扩大样本量以明确突变热点与表型的对应关系，并探索靶向WD40结构域的治疗潜力。