编辑推荐：
为探究 CHS 分子机制，研究人员对突尼斯患者开展 LYST 基因突变鉴定及功能分析。通过 WES、Sanger 测序等发现新型纯合缺失突变 c.10269_10275del，致蛋白截短、LYST 水平显著降低。研究拓展 CHS 遗传谱，凸显基因筛查及靶向治疗重要性。
切迪亚克 - 希加希综合征（Chediak-Higashi syndrome, CHS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，如同隐藏在人体细胞内的 “交通管制员失灵” 事件 —— 患者因溶酶体转运调节蛋白（lysosomal trafficking regulator, LYST）功能异常，导致溶酶体无法正常运输，进而引发眼皮肤白化、反复感染、神经退行性病变等一系列严重症状。全球范围内仅报道不足 500 例，在高近亲结婚率的地区如突尼斯，临床诊断与分子机制研究仍存在显著空白。现有研究虽已发现超 60 种 LYST 基因突变，但不同人群的突变谱差异显著，且针对突尼斯患者的遗传特征解析几乎空白，这使得早期精准诊断与个性化治疗面临挑战。
为填补这一知识缺口，来自突尼斯 Fattouma Bourguiba 大学医院与 Bechir Hamza 儿童医院的研究团队，对一名 18 岁 CHS 患者展开深入研究。相关成果发表于《BMC Medical Genomics》，为 CHS 的遗传学研究与临床管理提供了新视角。
研究团队采用全外显子测序（whole exome sequencing, WES）结合 Sanger 测序，对患者 LYST 基因进行突变筛查，并通过 ELISA 检测 LYST 蛋白水平，利用 Phyre2、Swiss-Modeler 等生物信息学工具分析突变对蛋白结构的影响。研究纳入患者及其父母的血液样本，通过临床表型与分子数据的关联分析，系统解析突变的致病性。
临床表型与实验室特征
患者表现出 CHS 典型症状，如银发白化皮肤、反复呼吸道感染、血小板减少（95×10?/L）及中性粒细胞减少（0.6×10?/L），血液涂片可见中性粒细胞与淋巴细胞内的特征性巨型颗粒。值得注意的是，患者发病年龄较晚（18 岁），但病情进展迅速，最终因巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome, MAS）合并多器官衰竭死亡。ELISA 结果显示，患者 LYST 蛋白水平仅为 1.8 ng/ml，显著低于杂合子父母（7.8 ng/ml、8.1 ng/ml）及健康对照（9.2 ng/ml），提示 LYST 功能严重受损。
新型 LYST 突变的鉴定
基因分析发现，患者存在新型纯合移码突变 c.10269_10275del（p.Gly3424SerfsTer15），导致 LYST 蛋白 C 端截断，缺失 5 个 WD40 重复结构域。该突变未在 gnomAD 等公共数据库中记录，且父母均为杂合携带者，符合常染色体隐性遗传模式。生物信息学预测显示，WD40 结构域缺失会破坏蛋白 - 蛋白相互作用及溶酶体转运功能，与患者的免疫缺陷及神经症状高度吻合。
突变的结构与功能影响
通过 Phyre2 预测 LYST 蛋白结构，发现突变位于 C 端 WD40 重复区域（氨基酸 3563-3788），该区域对溶酶体膜锚定及信号传导至关重要。尽管 N 端的 ARM、BEACH 结构域保留，但 WD40 缺失导致蛋白无法正常参与囊泡运输，印证了 “部分功能丧失” 可能是患者晚发症状的潜在机制。这一发现与日本报道的 p.Gly3466Alafs*2 突变案例相似，提示 LYST 不同结构域损伤可能导致临床表型异质性。
研究结论与意义
本研究首次在突尼斯 CHS 患者中鉴定出新型 LYST 移码突变，扩展了 CHS 的遗传变异谱，证实了近亲婚配人群中基因筛查的必要性。研究揭示，即使保留部分结构域，关键功能区缺失仍可引发严重表型，为基因型 - 表型关联研究提供了新证据。此外，患者 LYST 蛋白水平与临床症状的强相关性，提示 ELISA 可作为 CHS 辅助诊断工具。
从临床视角看，该研究强调了早期基因诊断对 CHS 管理的重要性 —— 造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）仍是唯一根治手段，而精准突变鉴定可指导移植时机选择。从基础研究层面，新型突变的发现为开发靶向 LYST 缺陷的基因疗法（如 CRISPR/Cas9 编辑）提供了新靶点。尽管研究受限于样本量及功能实验技术挑战，但仍为罕见遗传病的跨学科研究提供了范式，有望推动 CHS 诊疗向精准医学迈进。
研究通过多维度分析，将临床表型、分子遗传学与结构生物学相结合，不仅深化了对 CHS 致病机制的理解，更呼吁在高近亲婚配地区加强遗传咨询与新生儿筛查，为改善这类 “罕见病中的罕见” 患者预后开辟了新路径。
