HLA-DRB1 * 0401等位基因与瑞典儿童唾液链球菌变异体定植水平的关联研究

本研究针对遗传因素如何影响龋齿易感性的核心问题，通过分析357名瑞典儿童的HLA-DRB1基因型与唾液链球菌变异体（S. mutans）定植水平，首次发现携带DRB1 * 0401等位基因的个体出现极高CFU值（>100）的风险显著增加（p=0.009），揭示了特定HLA II类分子可能通过调控适应性免疫应答影响口腔致病菌定植，为龋齿的个体化风险评估提供了新依据。

　　

研究背景
龋齿作为全球最常见的非传染性疾病，影响着25亿人的口腔健康。尽管环境因素如饮食和口腔卫生已被广泛研究，但为何在相同条件下个体龋齿易感性差异显著？早在上世纪50年代，Vipeholm研究就暗示了遗传因素的作用。近年双生子研究进一步证实，龋齿发展的遗传贡献度高达50%。这一现象可能与人类白细胞抗原（HLA）系统相关——这套编码免疫识别关键蛋白的基因群，其多态性可导致个体对致病菌免疫应答的差异。

其中，变形链球菌（S. mutans）作为主要致龋菌，其口腔定植水平与龋齿风险密切相关。瑞典马尔默大学的研究团队前期发现，携带HLA-DR4的肾移植患者口腔S. mutans定植量更高，且DRB1 * 0401/*0404携带者唾液IgA对S. mutans的应答较弱。这些线索促使研究者提出假说：特定HLA-DRB1等位基因可能通过调控宿主免疫应答，影响S. mutans定植效率。

研究方法
研究纳入357名5-8岁瑞典儿童（DiPiS队列子集），采用下一代测序（NGS）进行HLA-DRB1高分辨率分型。通过含杆菌肽的MSB琼脂培养72小时，定量唾液S. mutans菌落形成单位（CFU），按CFU值分为低（0-9）、中（10-49）、高（≥50）三组。统计分析聚焦DRB1 * 0401/*0404/*0301等位基因与极端定植水平（CFU=0或>100）的关联。

研究结果
HLA-DRB1等位基因频率
共检出25种DRB1等位基因，其中*0401（24.4%）、*0301（24.6%）、*0404（11.3%）占比最高。32例为纯合子，273例为杂合子。

S. mutans定植水平分布
10例儿童未检出S. mutans（CFU=0），6例呈现极高定植（CFU>100）。DRB1 * 0401携带者中4.3%出现CFU>100，而非携带者中为零（p=0.009）。DRB1 * 0301携带者的平均CFU值显著低于其他个体（p=0.037），但未发现与极低定植的关联。

基因型分析
含DRB1 * 0401的基因型（如*0401/0701、0401/0401）呈现较高CFU中位数趋势，而0401/0801基因型携带者均未出现CFU>10。

讨论与意义
该研究首次在儿童群体中证实DRB1 * 0401等位基因与S. mutans极端高定植的显著关联，这与团队前期发现的该等位基因携带者唾液IgA应答减弱现象相呼应。HLA II类分子通过抗原呈递调控T细胞活化，DRB1 * 0401可能因结合S. mutans抗原肽的效率差异，导致免疫清除能力下降。

研究局限性包括未校正饮食等混杂因素，且MSB培养基可能低估S. sobrinus干扰。但鉴于S. mutans在儿童口腔菌群中的主导地位，结论仍具可靠性。未来需结合多组学数据，解析HLA与其他基因（如唾液蛋白编码基因）的协同作用。

这项发现为龋齿风险预测提供了新思路：对携带DRB1 * 0401的儿童，可加强微生物监测或靶向干预。更深层意义在于，它揭示了免疫遗传学在口腔生态调控中的作用，为理解"口腔-微生物-免疫"三方互作开辟了新视角。论文发表于《BMC Oral Health》，为口腔精准预防医学奠定了重要基石。