药物停用试验的结局选择与研究问题：一项聚焦方法学挑战的范围综述子分析

这篇综述系统分析了药物停用试验（RCTs）的方法学挑战，聚焦于结局指标选择和研究问题设计。研究纳入103项随机对照试验（RCTs），揭示了停用抗精神病药/抗抑郁药、免疫抑制剂等药物时，研究者需平衡治疗必要性（JT）与撤药合理性（JW）的双重挑战，并提出非劣效性（non-inferiority）与优效性（superiority）假设的选择框架，为优化停药研究设计提供方法论支持。

　　

背景

慢性病长期药物治疗的普及导致多药治疗（polypharmacy）问题加剧，药物不良反应和相互作用风险显著上升。在此背景下，药物停用（deprescribing）——即终止效益风险比不佳的药物治疗——成为研究热点。然而，停用研究的结局选择存在显著方法学挑战，需同时评估疾病控制（JT）和撤药获益（JW）的双重维度。

方法

本研究基于Grede等人先前范围综述的数据集，筛选出103项符合标准的RCTs（均为类型1停用研究）。通过提取试验特征、停药动机、主要终点类型及研究假设等数据，采用描述性统计和内容分析法系统评估方法学模式。

结果

地理与时间分布
61.2%的研究来自欧洲，21.4%来自美国，发表高峰集中在1990-2009年。

药物类别
抗精神病药/抗抑郁药（20.4%）、免疫抑制剂（18.4%）、糖皮质激素和抗癫痫药构成主要研究对象。

停药动机
56.3%研究因药物副作用启动停药，53.4%质疑临床获益，4.9%针对早期缺乏严格证据的药物（如长效硝酸盐）。

结局设计
65%研究选择JT相关终点（如疾病复发），20.4%聚焦JW（如认知改善）。仅10项研究同时涵盖两者，且临床终点占比59.2%，远高于亚临床指标。

假设类型
48.5%研究实际适用非劣效性设计（如证明停药不劣于续药），但仅41.7%明确声明假设类型。典型矛盾案例包括：儿童肾移植研究中，将生长指标（JW）设为主要终点，却未对移植物存活（JT）进行效能分析。

讨论

方法学启示

1. 双重维度整合：理想设计应包含JT（非劣效性）与JW（优效性）的共主要终点，尽管会增大样本量需求。
2. 替代指标局限：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等替代指标无法替代心血管事件等硬终点。
3. 停药率价值：仅5%研究将其作为终点，但能综合反映JT/JW及心理因素（如医生对LDL-C升高的过度反应）。

临床转化
加拿大减药网络（CaDeN）等倡议表明，需政府主导建立专项研究基金，推动停药指南制定。例如，甲状腺刺激激素（TSH）监测可有效指导甲状腺激素停用，而抗癫痫药撤药需优先评估癫痫发作频率而非仅认知功能。

结论

药物停用研究需突破传统RCT范式，通过：

1. 明确区分JT/JW的科学问题；
2. 采用复合终点或序贯检验；
3. 延长随访捕捉迟发事件（如他汀停药后的卒中风险）。未来研究应优先关注高风险人群（如老年多药治疗者），并开发动态风险评估工具。